人细小病毒B19感染所致胎儿贫血的生物学特异性

《Prenatal Diagnosis》：Biological Specificities of Fetal Anemia Induced by Parvovirus B19 Infection

　　

目的：描述由人细小病毒B19（B19V）感染引起的严重胎儿贫血病例中的胎儿生物学参数。
方法：开展了一项单中心回顾性研究，纳入2011年1月至2024年5月期间因B19V感染导致胎儿贫血并接受宫内输血（IUT）的病例。收集首次IUT时胎儿血液的生物学数据。
结果：共纳入65例。血红蛋白（Hb）中位数为3 g/dL [IQR 2.1–3.8]，网织红细胞计数中位数较低（39.9 G/L [IQR 17.0–71.1]）。37.5%的病例出现淋巴细胞减少，59.1%的病例出现有核红细胞升高。97.6%和71.4%的病例分别观察到天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高和低蛋白血症。乳酸脱氢酶（LDH）中位数水平较高（1556.0 U/L [IQR 611.0–2405.0]）。与非水肿胎儿相比，水肿胎儿显著表现出更低的Hb水平（中位数2.5 g/dL vs. 3.8 g/dL；p=0.0315）、更低的血小板计数（中位数30.5 G/L vs. 71.5 G/L；p=0.0014）、更高的AST（中位数97.0 vs. 20.0 U/L；p=0.0002）和LDH水平（中位数2068 vs. 329.5 U/L；p=0.0002）。
结论：B19V感染所致的严重胎儿贫血与特定的血液学和生化异常相关，其中部分异常在水肿病例中更为显著。

人细小病毒B19（B19V）感染约使1%–2%的妊娠复杂化，垂直传播风险为30%–50%，是胎儿贫血和非免疫性胎儿水肿的主要感染性病因之一。既往公认的病理机制为：病毒诱导红系前体细胞凋亡，导致严重贫血，进而可能进展为高输出量性心力衰竭、水肿和胎儿死亡。宫内输血（IUT）是主要治疗手段，显著改善了胎儿结局，但存在操作性风险。已知B19V感染可伴有胎儿血小板减少，发生率约15%–54%，可能增加IUT等有创操作的出血风险。然而，关于B19V感染所致胎儿贫血的生物学特异性仍鲜有报道。为此，研究人员开展了本单中心回顾性研究，旨在系统描述因B19V感染所致严重贫血而接受IUT的胎儿的血液学与生化参数。

研究数据来自法国围产期血液生物学国家参考中心（CNRHP）—特鲁索医院，纳入了2011年1月至2024年5月期间的65例确诊胎儿。诊断标准为胎儿血或羊水B19V聚合酶链反应（PCR）阳性；若胎儿采样PCR不可用，则依据母血PCR阳性合并IgM/IgG阳性并排除其他贫血病因。严重胎儿贫血定义为大脑中动脉收缩期峰值流速≥1.50中位数倍数（MoM）；水肿定义为至少存在腹水、心包/胸腔积液>3 mm或额下皮下水肿>5 mm中的两项。首次IUT前采集胎儿血样本，检测血液学与生化参数及B19V定量病毒载量。无再生性贫血定义为绝对网织红细胞计数<150 G/L，严重血小板减少定义为血小板计数<50 G/L。统计分析采用Wilcoxon-Mann-Whitney检验和Fisher精确检验比较水肿与非水肿胎儿。

结果：研究共纳入65例胎儿，首次IUT中位孕周为22.4周（IQR 21.3–23.9），54例（83.1%）存在胎儿水肿，23例（35.4%）有心力衰竭征象。58例胎儿血或羊水PCR阳性，其中胎儿血中位病毒载量为9 log/mL，羊水为8 log/mL；其余7例经母血PCR及血清学确诊。在36例血红蛋白<5 g/dL且妊娠持续至孕晚期并行胎儿脑MRI的病例中，6例发现脑部异常（小脑出血4例、小脑蚓部发育不良4例、基底节缺血出血性病变2例），其中3例选择终止妊娠。

3.1 血液学参数。所有病例均有严重贫血，首次IUT前血红蛋白（Hb）中位数为3.0 g/dL（范围1.0–7.6）。92.9%（39/42）的病例网织红细胞计数低于150 G/L，符合无再生性贫血；网织红细胞中位数为39.9 G/L（范围2.0–227.5）。血小板计数中位数显著降低至35.0 G/L，70%的病例存在严重血小板减少。白细胞总数处于孕周校正参考范围内，但37.5%（12/32）的病例存在淋巴细胞减少。有核红细胞在59.1%的病例中升高（超过每100个白细胞的第95百分位数）。

3.2 生化参数。97.6%的胎儿天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，中位数为61 U/L，而丙氨酸氨基转移酶（ALT）相对较低，导致AST/ALT显著失衡；合并心力衰竭征象的胎儿AST水平显著更高（127 U/L vs. 40 U/L；p=0.0016）。71.4%（25/35）的胎儿存在低蛋白血症。乳酸脱氢酶（LDH）中位数显著升高至1556.0 U/L。铁蛋白、胆红素和电解质水平均在孕周校正参考范围内。

3.3 水肿与非水肿胎儿比较。水肿胎儿（54例）较非水肿胎儿（11例）表现出更严重的血液学和生化异常：Hb中位数更低（2.5 g/dL vs. 3.8 g/dL；p=0.0315），血小板计数更低（30.5 G/L vs. 71.5 G/L；p=0.0014），有核红细胞计数更高（5.0 G/L vs. 0.6 G/L；p=0.0053），AST（97.0 U/L vs. 20.0 U/L；p=0.0002）和LDH（2068 U/L vs. 329.5 U/L；p=0.0002）水平更高。总蛋白水平虽有降低趋势，且低蛋白血症比例更高（80.8% vs. 44.4%），但差异未达统计学意义（p=0.1976）。

讨论：本研究的无再生性贫血特征与B19V对红系祖细胞的嗜性及凋亡抑制机制一致。但水肿胎儿反而表现出较高的网织红细胞和有核红细胞，可能反映低氧驱动的应激性红系生成，或代表疾病恢复期但代偿仍不足的状态。严重血小板减少在三分之二的胎儿中存在，推测与病毒对巨核细胞的直接细胞毒作用有关。37.5%的淋巴细胞减少提示造血抑制范围可能超过既往认识，类似成人暂时性再生障碍危象或病毒感染后的改变。高AST未被既往胎儿B19V感染研究报道，可能反映继发于严重贫血的心脏受累、肝脏髓外造血或直接心肌损伤。LDH显著升高提示系统性胎儿低氧，支持水肿的多因素病理模型。低蛋白血症（>三分之二病例）与肝蛋白合成减少及液体蓄积引起的血液稀释有关。本研究的局限性包括回顾性设计、数据缺失较多、部分胎儿参考值陈旧、未校正多重比较、未行多因素分析，以及仅检测临床常规参数；未评估β₂-微球蛋白等文献报道的潜在感染标志物。

结论：据研究人员所知，这是迄今规模最大的、包含详细胎儿血液学和生化数据的B19V感染合并贫血队列。该研究全面描述了胎儿B19V感染的生物学特征：贫血为无再生性且常伴血小板减少，同时存在系统性低氧及潜在的心脏衰竭生物标志物。胎儿淋巴细胞减少和AST频繁升高提示全身受累范围较既往认识更广。未来研究应聚焦于与不良结局相关的生物学参数。