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在日常病理实践中遇到的甲状旁腺肿瘤，其诊断通常较为直接，多数情况下可依据常规组织形态学进行分类，而无需广泛的生物标志物检测。这种相对简单性造成了一种印象，即甲状旁腺肿瘤的病理评估在很大程度上并不复杂。然而，当病变表现出超出常规腺瘤预期的非典型特征时，尤其是在鉴
在日常病理实践中遇到的甲状旁腺肿瘤，其诊断通常较为直接，多数情况下可依据常规组织形态学进行分类，而无需广泛的生物标志物检测。这种相对简单性造成了一种印象，即甲状旁腺肿瘤的病理评估在很大程度上并不复杂。然而，当病变表现出超出常规腺瘤预期的非典型特征时，尤其是在鉴别诊断涉及甲状旁腺癌（parathyroid carcinoma）——一种极为罕见但可能致命的恶性肿瘤——的情况下，这一观点便迅速发生改变。
在这些疑难病例中，内分泌病理学家承担着重大责任，需要将具有误导性或被过度解读的非典型表现，与真正具有恶性潜能或复发风险增加的病变区分开来。除分类之外，病理学在识别甲状旁腺癌中具有诊断或治疗意义的分子异常，以及识别可能提示潜在遗传综合征的形态学或免疫表型线索方面，也发挥着核心作用。在某些病例中，病理学家可能是最早怀疑存在胚系（germline）异常并由此启动进一步遗传学检查的人。
本综述聚焦于原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism, PHPT）中的主要组织病理学挑战。重点在于区分普通腺瘤与正常腺体、识别非典型甲状旁腺肿瘤（atypical parathyroid tumor, APT）与甲状旁腺癌同时避免过度诊断、将免疫组织化学及分子发现整合到诊断实践中，以及识别提示遗传性疾病的特征。我们的目标是提供一个实用框架，以支持对甲状旁腺肿瘤进行更准确、可重复且具有临床相关性的病理评估。
论文主体解读
研究背景与现存问题
甲状旁腺病理学在临床实践中常被视为相对简单的领域。原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism, PHPT）是最常见的内分泌疾病之一，通常由甲状旁腺腺瘤引起，在当代临床中，其诊断路径高度标准化：生化检测发现高钙血症伴甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）不适当升高或未受抑制，影像学定位，外科手术干预，且在经验丰富的医疗中心治愈率较高。因此，大多数日常遇到的病变确实是常规的功能性腺瘤，无需广泛的辅助检测即可分类，很少构成重大解读困难。
然而，这种“简单”的印象具有误导性。常规诊断的容易程度与疑难病例的复杂性形成鲜明对比——这些病变偏离预期的临床病理谱系，表现出非典型组织学特征，发生于多腺体疾病中，或提示遗传性内分泌综合征或甲状旁腺癌的可能性。在这些情况下，病理学家不仅承担分类职责，还承担风险评估、遗传易感性识别以及避免过度诊断的职责。事实上，很少有内分泌病理学领域存在如此显著的差距：一方面，日常标本大多相对常规；另一方面，围绕罕见但后果重大的异常病例存在大量不确定性。
从历史发展看，二十世纪早期PHPT主要是症状性疾病，典型表现为肾结石、骨骼疾病、胃肠功能障碍和神经肌肉症状。随着血清钙筛查的广泛实施，该病已转向常被检出且常无症状的生化诊断。近年来，对正常血钙性PHPT认识的提高进一步扩展了临床谱系。这些流行病学变化重塑了手术中遇到的病理学特征：病变往往更早被发现、可能更小，且越来越多地出现在生化异常轻微而非有明显终末器官损害的患者中。
在病理概念层面，历史上常使用“腺瘤”与“原发性增生”的二分法对增大的甲状旁腺进行分类。然而，分子及临床病理学证据支持，许多先前归入“原发性增生”的病变，尤其是在与胚系易感性相关的多腺体疾病中，应被视为克隆性肿瘤性增殖。为此，2025年第五版WHO分类认识到甲状旁腺肿瘤的谱系包括甲状旁腺腺瘤、非典型甲状旁腺肿瘤（atypical parathyroid tumor, APT）和甲状旁腺癌，同时也在适当背景下认可PHPT相关多腺体疾病的肿瘤性解释。
在良性谱系的末端，生理性、反应性与肿瘤性增大的区分并非总是容易，尤其是在维生素D缺乏、慢性刺激、既往腺体操作或罕见变异型（如脂肪腺瘤，以及新近报道的“大正常甲状旁腺”——因甲状旁腺内脂肪增加而略增大但腺泡细胞体积正常的腺体）的情况下。在恶性谱系的末端，挑战更为严峻。甲状旁腺癌极为罕见，但后果可能具有毁灭性。临床线索如严重高钙血症、显著升高的PTH、可触及的颈部肿块、肿瘤大于3厘米或术中与邻近结构粘连，可能引起怀疑，但若无明确组织病理学证据，均不足以确诊。反之，组织学异型性本身并不等同于恶性。该领域仍在努力区分非典型甲状旁腺肿瘤与真正的癌、解读令人担忧但非特异性的特征，以及诊断阈值的可重复性。
研究内容与主要技术方法
研究人员开展了一项聚焦于甲状旁腺病理学主要诊断挑战的综述性研究，涵盖从正常腺体识别、腺瘤变异型、多腺体疾病、非典型甲状旁腺肿瘤到甲状旁腺癌的完整谱系，并整合了免疫组织化学与分子病理学发现。研究主要基于文献综述和专家经验总结，所涉及的关键技术方法包括：常规组织形态学评估（苏木精-伊红染色，hematoxylin-eosin, HE）、免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）检测（包括PTH、GATA3、GCM2、chromogranin A、parafibromin、Ki-67、PGP9.5、APC、RB、p27、galectin-3、p53等标志物）、以及分子病理学分析（涉及MEN1、CDC73、RET、CDKN1B、GCM2、MAX等基因的胚系及体细胞改变）。研究引用了来自澳大利亚研究者的手术系列数据，以及关于肾性甲状旁腺功能亢进症的临床病理学研究数据。
研究结果
正常与病理甲状旁腺的区分：研究人员指出，正常甲状旁腺通常重约30–40 mg，约含20%脂肪组织。传统上依赖腺体重量、细胞密度和基质脂肪含量来区分正常与病理组织，但研究表明这些特征单独考虑时均缺乏足够的特异性。澳大利亚研究者在大型手术系列中发现了“大正常甲状旁腺”——缺乏腺瘤或增生典型组织学特征但增大的腺体，部分重达数百毫克却保留正常结构和脂肪含量。这些腺体的切除虽常带来生化改善，但治愈率较低、复发率较高，说明仅凭形态学定义病理学意义存在局限性。免疫组织化学方面，正常甲状旁腺细胞表达chromogranin A，核表达GATA3和GCM2，胞质表达PTH，而阴性表达TTF1、thyroglobulin和单克隆PAX8，有助于与甲状腺组织区分。
甲状旁腺腺瘤的组织学变异与模拟病变：甲状旁腺腺瘤是PHPT最常见的病因，通常为孤立性良性肿瘤。组织学上主要由主细胞构成，排列成实性、巢状、腺泡状、滤泡状或小梁状模式，基质脂肪组织显著减少，周围可见受压的残留非肿瘤性甲状旁腺组织。已识别的变异型包括：嗜酸细胞（oncocytic/oxyphilic）腺瘤，由富含颗粒状嗜酸性胞质的细胞构成；水样透明细胞（water-clear cell）腺瘤，由富含空泡状胞质的细胞构成，需与肾细胞癌转移等透明细胞肿瘤鉴别；脂肪腺瘤（lipoadenoma），脂肪成分常超过肿瘤体积的50%，需与“大正常甲状旁腺”区分。鉴别诊断方面，滤泡状结构可能模拟甲状腺组织，但甲状旁腺肿瘤表达PTH和GATA3而缺乏TTF1和thyroglobulin；由于甲状旁腺腺瘤表达神经内分泌标志物，需警惕与甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）、副神经节瘤或转移性上皮性神经内分泌肿瘤混淆。
多腺体疾病：多腺体甲状旁腺疾病约占PHPT病例的10–15%，可同步或异时出现，越来越多地被视为胚系易感性驱动的单克隆肿瘤性过程。其识别具有重要临床意义，应促使考虑潜在的遗传综合征。与之相对，在继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症中，“甲状旁腺增生”仍是恰当术语，因为慢性刺激（最常见为慢性肾衰竭）导致弥漫性多腺体增大，这些增殖本质上是反应性的。一个重要诊断陷阱是，继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症中切除的腺体可能表现出大量与非典型甲状旁腺肿瘤甚至甲状旁腺癌重叠的非典型组织学特征，如纤维带、厚纤维包膜、小梁状结构、细胞密度增加、轮廓不规则和假性侵袭性生长模式。临床病理研究已证明这些发现在肾性甲状旁腺功能亢进症中相对常见，绝大多数不预示侵袭性生物学行为，因此诊断恶性需有明确证据（如明确的血管侵犯、邻近结构侵犯或转移）。
分子病理学与遗传综合征：分子检测在甲状旁腺肿瘤中服务于三个目的：临床遗传检测（怀疑遗传性疾病时）、体细胞检测（辅助诊断或风险分层）、以及治疗相关靶点识别。大多数散发性甲状旁腺腺瘤源于影响细胞周期调控和转录控制的改变，MEN1是最常见的驱动基因。遗传性PHPT最常与MEN1、CDC73、RET、CDKN1B相关，新近识别的易感基因包括GCM2和MAX。CDC73在甲状旁腺病理学中占据特殊地位，因为它连接遗传性疾病、非典型肿瘤和癌。胚系CDC73改变导致甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征（hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome, HPT-JT），也可表现为家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症。CDC73双等位基因失活的肿瘤常丧失核parafibromin表达，这类肿瘤复发风险增加，可能提示潜在的胚系CDC73改变。甲状旁腺癌在遗传学上区别于大多数腺瘤，体细胞或胚系CDC73失活是核心反复事件，而MEN1改变不常见。
非典型甲状旁腺肿瘤：灰色地带：非典型甲状旁腺肿瘤这一类别反映了长期存在的诊断困境：一些甲状旁腺肿瘤表现出提示恶性的令人警惕的组织学特征，但缺乏确诊甲状旁腺癌所需的明确侵袭性生长。WHO分类将其认定为恶性潜能不确定的肿瘤。组织学上，它们常表现出致密纤维带、小梁状或片状结构、细胞密度增加、核增大、巨核仁、局灶性肿瘤坏死、核分裂活性升高或肿瘤细胞延伸入增厚的包膜，但缺乏明确的血管侵犯、神经周围侵犯、邻近结构侵犯或转移。临床病理学上，非典型甲状旁腺肿瘤的血清钙和PTH水平往往高于常规腺瘤但低于明显癌。大多数患者术后获得生化治愈且永不复发。parafibromin免疫组织化学是评估这些肿瘤的最大进展：核parafibromin表达完全缺失反映CDC73双等位基因失活，识别出一组生物学风险增加的甲状旁腺肿瘤，在复发性非典型甲状旁腺肿瘤和甲状旁腺癌中富集。Ki-67增殖指数超过5%在非典型肿瘤和癌中比腺瘤更常见。这些标志物应视为风险分层工具而非确定性诊断测试。非典型甲状旁腺肿瘤的长期结局总体良好，但一小部分（尤其parafibromin缺失者）会发展为复发性或异时性疾病。
甲状旁腺癌：甲状旁腺癌的诊断长期存在争议，关键在于历史上用于预测复发/转移的病理标准不可靠。当代标准优先考虑明确的侵袭性生长而非细胞学异型性。可疑特征包括可触及的颈部肿块、肿瘤大于3 cm、血清钙高于约3.0 mmol/L（12 mg/dL）、显著升高的PTH以及术中发现的质硬、粘连或浸润性病变，但这些均不能单独确诊。甲状旁腺癌常为大型肿瘤，边缘不规则，实性结构，显著纤维化，坏死，巨核仁和核分裂活性增加。确诊需要令人信服的血管、淋巴管或神经周围侵犯，直接延伸至邻近组织或转移性疾病。血管侵犯应在肿瘤-实质界面和肿瘤边缘之外寻找，受累血管应位于肿瘤包膜内或外缘之外，血管内肿瘤应伴血栓形成并附着于血管壁。免疫组织化学可支持但不能替代形态学评估：核parafibromin完全缺失支持CDC73通路失活，在癌中富集。Ki-67指数在癌中通常高于腺瘤，但存在大量重叠，不能作为独立诊断标准。
避免过度诊断甲状旁腺癌：过度诊断甲状旁腺癌后果重大，可能导致不必要的大范围手术、加强化生化及影像学监测、不当遗传学检查以及关于复发或转移的长期焦虑。多种发现可模拟侵袭：既往细针穿刺（fine needle aspiration, FNA）、PTH洗脱、乙醇注射或手术操作可产生包膜破坏、纤维化、出血和肿瘤细胞移位至周围组织或血管。作为活跃的内分泌器官，甲状旁腺本质上血管丰富，应注意不要将小血管旁腺泡细胞过度解读为血管侵犯。紫癜（peliosis）可类似血管侵犯但缺乏内皮衬覆。游离的血管内肿瘤碎片若无血管壁附着或相关血栓应谨慎对待。甲状腺内肿瘤可能与甲状腺实质有不规则界面，而延伸入假包膜不构成癌。副甲状旁腺病（parathyromatosis）以及继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症中的结节性改变也可能产生误导性的软组织沉积、纤维化或轮廓不规则。当侵袭仍不明确时，分类为非典型甲状旁腺肿瘤优于过度诊断癌。
讨论总结与结论
研究人员提出了一套实用诊断路径：首先确认病理发现与临床和手术背景相符，确定患者是原发性、继发性还是三发性甲状旁腺功能亢进症，涉及一个还是多个腺体，以及既往操作是否能解释异常发现。大体评估决定取样范围：小而边界清楚且常规的病变可常规处理；大而粘连、不规则、纤维化或坏死的肿瘤需广泛取样，特别注意包膜、周围界面、附着血管及与邻近组织的关系。镜下检查首先确定腺体正常还是病理；若为病理，关键问题是是否存在明确的恶性证据。若无诊断性侵袭，则根据非典型特征的整体情况分类：无明显非典型特征的常规病变分类为甲状旁腺腺瘤；具有显著令人担忧特征但不符合癌标准的肿瘤分类为非典型甲状旁腺肿瘤，报告应说明导致该分类的具体发现。免疫组织化学应保留用于能回答明确问题的病例。parafibromin表达异常、甲状旁腺癌诊断、年轻年龄、多腺体或复发性疾病以及提示性的个人或家族史应触发遗传咨询和胚系检测的考虑。体细胞谱分析通常不用于初次分类，但在晚期、复发性或转移性疾病中可能适用。
研究结论指出，甲状旁腺病理学常被视为简单，因为大多数日常病变是可凭标准组织形态学自信诊断的常规腺瘤。然而，罕见病例（表现出非典型特征、多腺体受累、遗传关联或潜在恶性者）继续构成实质性诊断挑战。准确评估需要将形态学与生化发现、手术观察、免疫组织化学以及日益增多的分子病理学整合。虽然近期进展（尤其涉及CDC73和parafibromin）改善了风险分层和遗传性疾病识别，但形态学仍是诊断的核心。内分泌病理学家面临的持续挑战是识别真正具有侵袭性的肿瘤，同时避免对表现出非典型但最终为惰性特征的病变进行过度诊断。
