线粒体及相关复合物作为衰老的治疗靶点：从生物大分子结构与功能洞察到临床转化

《Mitochondrion》：Mitochondria and associated complexes as therapeutic targets in aging: From biomacromolecular structure-function insights to clinical translation

　　

- 线粒体功能障碍是衰老和年龄相关疾病的核心驱动力。
- 关键线粒体成分——如NAD+和TFAM——在调控细胞代谢和长寿中发挥关键作用。
- 线粒体自噬和未折叠蛋白反应对于维持线粒体质量和延缓衰老至关重要。
- 线粒体功能障碍会加剧阿尔茨海默病等疾病，凸显其广泛的病理影响。
- 靶向线粒体的治疗策略在延长健康寿命和治疗年龄相关疾病方面显示出前景。

1. 引言

线粒体作为细胞的代谢中心，其正常功能和结构在维持生理代谢和身体发育中起着至关重要的作用（Cai等，2025）。衰老被认为是一种复杂的病理生理过程。美国科学家丹纳姆·哈曼率先提出了"线粒体衰竭假说"（Harman，1972）。五十多年来，线粒体异常一直被视为衰老的主要贡献因素（Zheng等，2023）。最近的研究表明，线粒体功能障碍——包括基因突变、呼吸链缺陷以及线粒体膜的改变等因素——会损害细胞功能，导致衰老和年龄相关疾病（Ali等，2024；Li等，2024a；Wang等，2024；Phua等，2024；Pradeepkiran等，2024；Silva，2024；Guilbaud等，2024；Budinger和Chandel，2025；Wang等，2025a）。关于线粒体如何促进乃至逆转衰老的各种机制已被提出；值得注意的是，Vizioli等人（Vizioli等，2020）和Zhu等人（Zhu等，2022）提出线粒体可能与细胞核通信以诱导细胞衰老。Latorre等人（Latorre等，2018）引入了一种通过靶向线粒体使用特定化合物来逆转细胞衰老的策略。他们测试了三种化合物——AP39、AP12,3和RT01——发现这些化合物可以选择性地向线粒体递送微量的硫化氢，帮助老化或受损细胞进行能量生产，并缓解衰老迹象。总之，线粒体相关应用研究的进步有望显著拓展线粒体在抗衰老和治疗年龄相关疾病中的作用。

本综述深入探讨了线粒体与正常衰老及年龄相关疾病之间的相互作用，以及线粒体在这些现象中的作用和机制，重点介绍了其在延缓衰老和治疗相关疾病中的应用。在讨论正常衰老的研究时，我们重点关注皮肤衰老和卵巢衰老，这些反映了人们对外观和生育能力的普遍关注。我们分析了年龄相关疾病研究的进展，根据发病率及其与衰老的关联性选择了九种疾病，并将其分为六个系统。由于本综述中消化系统、生殖系统和泌尿系统的疾病主要是恶性肿瘤，我们将其归入单一"肿瘤"部分；其余三个系统（神经系统、循环系统和内分泌系统）则各自呈现为独立部分。通过这种方式，原始六个生理系统被整合为以下讨论的四个主要疾病部分（肿瘤；神经系统疾病；循环系统疾病；内分泌系统疾病）。鉴于消化系统、生殖系统和泌尿系统的疾病主要是癌症，我们将其归类为肿瘤疾病。

2. 与线粒体衰老相关的物质和机制

线粒体功能障碍是衰老的标志性特征（Byrns等，2024；Ju等，2024；Bartman等，2024）。线粒体组成和机制的异常被认为会加速衰老和年龄相关病理的发生（Xu等，2025a）。相反，直接或间接提高特定物质水平或调节潜在机制的治疗策略有可能减弱甚至逆转衰老过程和相关疾病的进展（图1A）。

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图1. 线粒体衰老相关物质和导致细胞衰老及年龄相关疾病的机制。（A）线粒体衰老调控网络概览。线粒体功能障碍的特征包括线粒体DNA（mtDNA）不稳定、氧化磷酸化（OXPHOS）受损、过量活性氧（ROS）产生、代谢物失衡、线粒体自噬缺陷以及线粒体质量控制失调，最终导致细胞衰老和炎性衰老。（B）mtDNA功能障碍与衰老。与年龄相关的mtDNA突变和复制缺陷损害呼吸链完整性和ATP合成，促进ROS积累，并导致线粒体基因组和核基因组的不稳定。TFAM减少进一步损害mtDNA维持并加速衰老。（C）ROS生成和氧化应激。呼吸链复合物I和III的电子泄漏产生超氧化物和下游ROS，导致线粒体DNA、蛋白质、脂质和膜的氧化损伤。Mn-SOD活性和轻度线粒体去极化等保护机制部分抑制了ROS积累。（D）线粒体代谢物和表观遗传调控。包括NAD+、α-酮戊二酸、柠檬酸和乙酰-CoA在内的线粒体代谢物调控染色质重塑、组蛋白乙酰化、DNA甲基化以及TOR和NuRD等长寿相关信号通路。（E）线粒体质量控制系统。线粒体自噬、线粒体生物发生和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）协同维持线粒体稳态。关键调节因子包括PINK1/Parkin、TUFM、PGC-1α、NRF1、FundC1、ATFS-1、DVE-1和LONP1。（F）靶向线粒体衰老的治疗策略。新兴的抗衰老干预措施包括NAD+和NMN补充、雷帕霉素介导的线粒体自噬激活、线粒体靶向抗氧化剂、mtDNA纠正策略以及UPRmt调节，这些措施都可能改善线粒体完整性并延缓衰老进展。

2.1. 线粒体DNA

线粒体作为细胞器，拥有自己的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA）（Su等，2022；Bi等，2022）。mtDNA以裸露的环状双链螺旋形式存在于线粒体基质中，不含内含子。它由16,569个碱基对组成，包括重链（H）和轻链（L），其中重链由于鸟嘌呤含量较高而密度更大。与核DNA（nDNA）不同，mtDNA具有独特的特征，包括低甲基化状态、环状拓扑结构以及由于邻近电子传递链而易受氧化损伤的倾向，从而增加了其对模式识别受体的可见性（Jiang等，2020）。mtDNA包含37个基因，编码12S和16S rRNA、22个tRNA以及13种对线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）至关重要的蛋白质，这是有氧呼吸和电子传递链的基础（Tan等，2024；Yamauchi等，2024）。

mtDNA损伤与衰老和年龄相关病理有关。在衰老小鼠中，已观察到mtDNA的显著致病变异和线粒体呼吸链功能障碍（Xu等，2020）。相应地，人类研究表明，mtDNA异常导致线粒体功能障碍，进而引发皮肤退化、体重波动、血糖变化和心血管并发症等年龄相关问题（Ali等，2024；Ishikawa等，2024；Wu等，2024a）。本质上，与衰老和年龄相关疾病产生内在相关的mtDNA突变不断积累，导致线粒体功能障碍，最终导致衰老和相关疾病（图1B）。

mtDNA突变对细胞衰老的影响可归纳如下（Tulah和Birch-Machin，2013）：首先，这些突变破坏线粒体呼吸成分的合成和完整性，降低线粒体呼吸能力并诱导细胞衰老。随后，mtDNA复制和修复过程的异常导致选择性扩增和积累，造成呼吸链异常、线粒体损伤加剧、生物能量缺陷以及细胞衰老增强。一项新假说（Hamalainen等，2019）提出，线粒体DNA功能障碍可能通过不同于先前理论的方式加速衰老，这可能是由于细胞核苷酸水平异常和核DNA维持受损所致。在突变小鼠中，观察到细胞总核苷酸减少和mtDNA水平升高，表明线粒体核苷酸优先被使用。mtDNA复制的这种改变也与这些标本中加速的衰老现象相关。需要注意的是，核苷酸耗竭假说仍有争议：一项后续研究检查了证明阅读缺陷型线粒体DNA聚合酶的小鼠胚胎，未发现细胞总脱氧核苷酸（dNTP）池有相应变化，为mtDNA复制缺陷如何影响核基因组稳定性提供了另一种解释（Sharma等，2020）。因此需要进一步的工作来调和这些发现并阐明mtDNA复制、核苷酸代谢与机体衰老之间的机制联系。

2.2. 活性氧

自由基是具有未配对电子的高度反应性化学实体，能够在生物系统内造成迅速且严重的损伤（Liao等，2013）。通常，电子通过呼吸链被传递给分子氧以产生能量。然而，当线粒体功能减退时，氧的有效利用受损，导致大量电子泄漏。这种泄漏促进了氧的一电子还原，产生超氧阴离子。这些阴离子随后被线粒体基质中含锰的超氧化物歧化酶（Mn-SOD）歧化为分子氧和过氧化氢。因此，电子泄漏成为细胞活性氧（ROS）的持续来源（Zhang等，2025a）。这些ROS不仅损害线粒体内膜、降低能量输出，还攻击线粒体DNA，使线粒体无法修复（图1C）。过度的线粒体损伤最终导致细胞衰老和死亡（Shabalina等，2024；Long等，2024）。

减少ROS产生的干预措施可能减缓衰老过程。研究表明，轻度线粒体去极化可减少线粒体活性氧（mROS）的生成（Ye等，2026）。在大鼠脑线粒体中阐明了新的抗氧化机制，涉及己糖激酶或肌酸激酶产生的环状ADP-核糖，它们分别与线粒体外膜或内膜相关。该机制提出，激酶活性位点的ATP水解再生ADP，产生葡萄糖-6-磷酸（G6P）或磷酸肌酸。产生的ADP循环回到基质并被重新磷酸化为ATP。线粒体膜电位δψ差受到己糖激酶或肌酸激酶影响时，会触发碳水化合物分解代谢或磷酸肌酸储存的变化。线粒体电位的适度降低足以完全阻止mROS的产生（Xu等，2025b）。然而，向分离的线粒体中添加ADP启动氧化磷酸化时，膜电位会降低约20%，足以防止这些细胞器中H2O2的积累。

2.3. 线粒体代谢物

线粒体作为细胞代谢枢纽，为生物合成过程提供大量前体，并产生可作为表观遗传修饰底物的中间代谢物，参与蛋白质翻译后修饰和DNA甲基化（Bean等，2022）。因此，线粒体内的代谢活动动态地编排表观遗传改变，调控基因表达并影响各种生物学通路（de Moraes等，2020）。

突出的线粒体代谢物包括NAD+（Ahmed等，2024；Rahman等，2024；Song等，2024a；Yusri等，2025）、α-KG（Li等，2024b；Mani等，2024）等。例如，Zhang等人（Zhang等，2016）的研究表明，通过膳食增加衰老小鼠细胞中的NAD+水平可缓解抑制素介导的信号传导中断，改善线粒体功能障碍并防止功能衰退。类似地，Chin等人（Chin等，2014）使用线虫模型进行的实验表明，α-KG通过减弱ATP合酶活性和雷帕霉素靶点（TOR）信号通路延长寿命。对乙酰-CoA的研究（Zhu等，2020；Currais等，2019）正在蓬勃发展，Zhu等人（Zhu等，2020）的最新工作阐明了其在长寿机制中的作用。他们提出，乙酰-CoA作为线粒体衍生物，通过核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合物调控线粒体应激诱导长寿的分子基础。随着线虫发育过程中线粒体呼吸链活性降低，柠檬酸——三羧酸循环（TCA）的一种必需代谢物——减少，同时线粒体衍生的乙酰-CoA合成也随之下降。对乙酰-CoA水平下降作出响应的NuRD复合物在细胞核中积累，并通过调控组蛋白乙酰化启动染色质重塑，从而影响代谢相关基因的表达并促进寿命延长（图1D）。其他线粒体代谢物如丙酮酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸和草酰乙酸，虽然不如上述化合物研究深入，但根据新兴数据也表现出与长寿的关联（Zhao等，2025a）。

2.4. 线粒体多肽

Humanin是一种在动物中普遍存在的多肽，起源于线粒体，在不同物种间具有保守性。其神经保护和细胞保护特性值得关注（Patel等，2025）。在各种物种中，Humanin肽的浓度随年龄增长而降低。科学家（Yen等，2020）的研究发现，在裸鼹鼠和百岁老人等长寿物种中，Humanin水平较高且稳定，而在患有阿尔茨海默病和线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS）等疾病的人类个体中，则观察到浓度降低。

该证据凸显了Humanin肽在延长寿命和减轻与年龄相关的病理发生率（包括阿尔茨海默病）中的关键作用，从而在动物和人类的衰老与长寿调节中发挥着至关重要的作用。此外，他们发现Humanin肽水平与线粒体突变比例呈负相关，提示Humanin浓度下降与衰老相关的线粒体功能障碍有关。

**2.5 线粒体功能蛋白Tom70**

线粒体生物发生包括两个步骤：核内线粒体蛋白的转录激活，以及新合成的线粒体蛋白从细胞质向线粒体的转运。Liu等人（Liu et al., 2022）发现，Tom70是线粒体表面的保守受体分子，可能通过调节线粒体蛋白的转录活性来协调这一过程。他们以酵母为模型，检测Tom70是否调控线粒体生物发生，发现老化过程中Tom70的下降与线粒体生物合成减少有关。他们还发现，增加酵母中Tom70的水平可延迟线粒体功能障碍并延长寿命。

**2.6 线粒体转录因子A（TFAM）**

TFAM由核基因编码，作为线粒体转录因子A，不仅稳定mtDNA，还启动其复制（Song et al., 2024b）。TFAM的下调已被证明会导致T细胞内线粒体DNA含量减少、线粒体功能受损，并促使T细胞能量产生从有氧呼吸向糖酵解转变（Li et al., 2024c; Chen et al., 2024a; Zhao et al., 2021; Xie et al., 2024）。Desdin-Mico等人（Desdin-Mico et al., 2020）的研究针对小鼠CD4?和CD8? T淋巴细胞中TFAM的条件性敲除，导致这些细胞总数显著减少48%。后续在小鼠体内进行的T细胞耗竭实验显示，两个月大的小鼠出现了早发性线粒体功能障碍，而这一表型通常直到22月龄才出现。该功能障碍的特征是促炎1型细胞因子（包括IFN-γ和TNF-α）的升高。小鼠表现出加速衰老表型，包括代谢、认知和心血管功能障碍，最终导致寿命缩短一半。进一步分析表明，细胞因子的积累可能是潜在病因，而NAD?补充或TNF-α抑制等治疗干预显示出减轻早发性衰老效果的潜力。

**2.7 线粒体自噬**

线粒体自噬是细胞自噬的一个亚集，通过促进对低质量或受损线粒体的选择性清除，对线粒体质量控制至关重要，从而维持线粒体完整性。

线粒体自噬通路的异常可导致细胞功能缺陷，尤其是在神经元等长寿细胞中，可能引发帕金森病及其他神经退行性疾病（Zhou et al., 2025）。Mito等人（Mito et al., 2022）在衰老小鼠模型中观察到，线粒体肌病中肌纤维线粒体自噬激活模式的差异导致mtDNA变异在肌肉组织中积累，最终造成线粒体损伤和肌病状态。同时，他们的研究还发现雷帕霉素通过诱导线粒体自噬对肌纤维疾病具有治疗功效。

相反，线粒体自噬的调节也被发现在抗衰老干预中发挥作用（Song et al., 2025）。Lin等人（Liu et al., 2021; Lin et al., 2020）阐明了线粒体生物发生与线粒体自噬在维持线粒体平衡中的协同作用。线粒体生物发生与线粒体自噬偶联，而异常线粒体自噬可反向阻碍生物发生。PGC-1α-NRF1-FundC1轴对于维持线粒体质量和数量至关重要。此外，他们还揭示了一种由PINK1和TUFM介导的新型抗衰老线粒体自噬调控机制，从而为以线粒体动力学为中心的抗衰老策略提供了重要的理论框架。TUFM此前已被证实参与线粒体蛋白质合成，同时也作为自噬受体促进线粒体自噬。相反，TUFM可通过PINK1在线粒体外膜上的相互作用发生磷酸化，从而抑制线粒体自噬。因此，PINK1和TUFM共同作为线粒体自噬的调控枢纽，实现对该过程的精细调控。由于线粒体功能障碍是神经退行性疾病和代谢性疾病以及衰老本身的标志，阐明这些通路为线粒体稳态与疾病发病机制之间的相互作用提供了深刻的见解，为疾病治疗和预防提供了新的理论基础。

**2.8 线粒体未折叠蛋白反应**

线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）作为一种关键的质量控制机制，确保核编码的线粒体蛋白在转运至线粒体后能够正确折叠（图1E）（Mori Sequeiros Garcia et al., 2023）。蛋白质折叠失败可导致线粒体损伤（Shen et al., 2025）。线粒体功能障碍需要器质间通讯来激活核内保护性和修复性基因的表达，包括编码线粒体分子伴侣和蛋白酶等的基因——这一过程被称为UPRmt（Song et al., 2023）。UPRmt的失调已被认为与衰老过程有关，这可能通过调节该反应来改善（Wang et al., 2023）。Gao等人（Gao et al., 2019）发现，在线虫中，关键转录因子ATFS-1和DVE-1在UPRmt激活过程中经历ULP-4介导的去SUMO化修饰，这是线粒体UPR介导的固有免疫增强和寿命延长的关键步骤。Guo等人（Guo et al., 2022）发现了一种新机制，即骨骼肌的UPRmt影响全身代谢，突出线粒体蛋白酶LONP1作为肌肉线粒体蛋白稳态及全身代谢平衡的关键因素。肌肉特异性敲除Lon蛋白酶同源物（LONP1）会破坏线粒体蛋白质周转，最终导致肌肉线粒体内稳态失衡。

总之，线粒体功能与衰老及年龄相关病理密切相关。深入了解线粒体功能障碍的机制和调控原理，并结合该领域的强化研究，有望促进人类寿命延长和健康老龄化（图1F）。

**3. 衰老**

在相似年龄条件下，女性通常被认为比男性更早表现出某些可见的衰老和生殖迹象，尽管这种差异的程度在不同组织和人群中有所变化。以下内容将探讨皮肤衰老和生殖衰老方面的研究进展，这些话题与女性尤其相关（图2A）。

图2. 皮肤衰老和卵巢衰老的线粒体机制。（A）与女性衰老相关的共同线粒体标志概述，包括mtDNA突变、ROS积累、ATP缺乏、线粒体功能障碍和慢性炎症。（B）皮肤衰老机制。mtDNA耗竭和线粒体功能障碍促进氧化应激、炎症信号传导、胶原蛋白降解和细胞外基质重塑，导致皱纹、表皮增厚、脱发和皮肤退化。恢复线粒体功能可部分逆转与衰老相关的皮肤表型。（C）卵巢衰老中的线粒体功能障碍。与年龄相关的mtDNA突变损害氧化磷酸化并破坏NADH/NAD?稳态，导致ATP缺乏、氧化应激、卵子质量降低、卵泡发育受损和不孕。（D）靶向卵巢衰老的治疗干预。NMN补充、NAD?恢复、线粒体功能挽救和纤维化减少等策略可提高卵子质量和生殖结局。（E）皮肤衰老与卵巢衰老的机制比较。尽管两种衰老过程均共享线粒体功能障碍、ROS积累和炎症激活，但皮肤衰老主要与细胞外基质降解相关，而卵巢衰老以卵泡耗竭和生殖功能下降为特征。（F）临床意义与转化前景。线粒体生物标志物和靶向线粒体的治疗可能为皮肤年轻化、生育力保存和个性化抗衰老医学提供有前景的策略。

**3.1 皮肤衰老**

皮肤是人体最大的器官，通过干燥、松弛和皱纹等症状表现出衰老。线粒体DNA（mtDNA）突变及其在衰老过程中的积累作用已得到广泛认可，被认为是皮肤衰老的重要因素（Zhao et al., 2025b; Xiao et al., 2023）。

Singh等人（Singh et al., 2018）观察到，在诱导mtDNA耗竭后四至八周，小鼠出现皮肤皱纹，提示mtDNA耗竭与皮肤衰老标志物（包括皮肤细胞增殖增加、毛囊功能障碍、表皮增厚以及胶原蛋白合成抑制因子和酶的不平衡）之间存在相关性。此外，他们证明逆转mtDNA耗竭（即恢复mtDNA含量，而非纠正mtDNA点突变）可改善皮肤和毛发病变，表明mtDNA具有作为皮肤衰老和脱发可逆调控因子的潜力（图2B）。然而，通过mtDNA恢复使其他器官恢复至基线状态的可能性仍有待进一步探索。需要注意的是，该mtDNA耗竭小鼠是一种高度工程化的可诱导模型，可能无法完全重现生理性皮肤衰老；在评估这一证据时，应考虑在更接近自然衰老条件下研究线粒体功能障碍所得结果（表1）。随后，Singh, K. K（Singh, 2021）发现了mtDNA含量减少和线粒体功能障碍与皮肤衰老相关的证据，表现症状包括皱纹、老年斑、头发变灰和脱落。炎症被确定是线粒体损伤导致皮肤退化的主要因素。在mtDNA缺失小鼠中，炎症基因上调，而恢复线粒体功能可恢复这些基因的正常运行。在小鼠表皮和真皮中观察到炎症细胞浸润，包括肥大细胞、粒细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞。此外，还观察到炎症基因表达升高（如IFNB1、IL28a、CCL5、NFKB和COX2），同时MMP2和MMP9水平升高，TIMP1减少，导致胶原蛋白平衡被打破。皮肤衰老标志物（如IGF1R、VEGF和MRPS5）的升高提示线粒体参与了皮肤衰老。通过mtDNA补充恢复线粒体功能从而逆转衰老相关皮肤表型的潜力也得到了证明（表1）。

表1. 皮肤衰老和卵巢衰老相关研究总结

正常衰老 | 研究对象 | 处理方法 | 结果 | 结论 | 相关抗衰老技术 | 参考文献

皮肤衰老 | 线粒体DNA缺失小鼠模型 | 通过抗生素多西环素诱导线粒体DNA耗竭 | 四周内小鼠毛发变白；4–8周内小鼠皮肤开始起皱，停止多西环素干预且线粒体恢复正常工作后，这些症状开始缓解和逆转 | 线粒体是皮肤衰老和脱发的可逆调控因子 | 逆转线粒体DNA突变 | Cell Death Dis 9:735, 2018

皮肤衰老 | 线粒体DNA缺失小鼠模型 | mtDNA缺失小鼠的表皮和真皮中大量炎症细胞浸润 | 炎症是导致线粒体功能障碍进而引起皮肤衰老的根本原因 | 逆转线粒体DNA突变 | Plast Reconstr Surg 147:33S–37S, 2021

卵巢衰老 | 线粒体DNA突变小鼠模型（mtDNA聚合酶γ-POLG突变） | 年龄积累MTDNA突变的女性小鼠卵泡数量减少，NADH水平下调 | 线粒体DNA突变通过降低卵母细胞NADH/NAD?氧化还原状态而导致女性生育力下降 | NMN（烟酰胺单核苷酸）可提高生育力 | Aging Cell 19:e13206, 2020

卵巢衰老 | 7名青春期前女孩（1–10岁）和6名成年女性（20–35岁） | 从7名青春期前女孩（1–10岁）和6名成年女性（20–35岁）的冷冻保存卵巢组织中分离始基卵泡和初级卵泡，评估其活力。采用TOMM20免疫染色研究卵泡中线粒体含量，使用MitoTracker CM-H2XROS和JC-1分析卵泡中线粒体活性。同一患者的卵巢组织还通过透射电子显微镜评估线粒体形态 | 与成年卵泡相比，青春期前卵泡存活率和损伤率较低；MitoTracker分析显示青春期前卵泡荧光强度更高。JC-1分析未显示两组间非活性/活性比值的统计学显著差异；青春期前卵泡中检测到更高的TOMM20染色。透射电镜超微结构分析发现青春期前线粒体形态和嵴结构存在差异 | 来自卵泡的青春期前卵巢组织比成年组织具有更多线粒体。青春期前卵泡可能比成年卵巢组织更具耐受性。因此，青春期前儿童卵巢组织冷冻保存应与成年女性有所不同 | J Assist Reprod Genet 38:2581–2590, 2021

卵巢衰老 | 小鼠 | 早在绝经前很久，老年和肥胖女性小鼠卵巢中就开始形成纤维化组织，与生育力下降有关。在肥胖小鼠中，改善线粒体功能并减少纤维化可恢复排卵和生育力。减少纤维化也可在老年小鼠中恢复排卵 | 改善线粒体功能并去除纤维化组织可恢复卵子排出 | NAD?增强线粒体功能并改善卵子活力 | Sci Adv 8:eabn4564, 2022

**3.2 卵巢衰老**

衰老对男女的生育力都有显著影响。通常，女性生育力在30岁后开始下降（Goswami and Conway, 2005）；然而，当代社会规范和职业责任的转变已逐步推迟了母亲角色，而卵巢比其他器官更容易受到年龄相关衰退的影响（Li et al., 2024d; Hua et al., 2023）。线粒体作为卵母细胞和胚胎细胞中的主要细胞器，在生育力中起着核心作用，提供细胞90%以上的能量。

它们对卵母细胞成熟、受精和着床前胚胎发育至关重要，同时参与调控细胞代谢和细胞凋亡。因此，线粒体完整性是卵泡质量的关键指标，mtDNA的变化（包括数量和功能方面）直接影响受精和胚胎发生（Ji等，2025）。线粒体动力学与卵巢衰老之间存在密切联系，mtDNA在年龄相关性和环境诱导的不孕症中起着关键作用（图2C）。研究表明（Mani等，2024；Boucret等，2017），与年龄相关的mtDNA不稳定性导致卵母细胞内突变累积，可能加剧卵母细胞退化并增加将线粒体异常遗传给后代的概率。Yang等（Yang等，2020）证明mtDNA突变会导致女性生殖能力下降。他们的研究发现，年长女性的卵母细胞表现出mtDNA突变的频率增加，与年轻女性的卵母细胞相比，囊胚形成率降低。从这些人类卵母细胞的观察转向小鼠模型，该研究表明mtDNA突变通过减少卵泡数量从而降低卵母细胞质量，进而损害女性生育能力，而男性生育能力不受影响。机制研究进一步表明，与年龄相关的mtDNA突变累积通过降低NADH水平破坏NADH/NAD+氧化还原平衡，从而损害卵母细胞质量，导致雌性小鼠生育能力下降。烟酰胺单核苷酸（NMN）作为该氧化还原平衡中的关键中间产物，显著提高了卵母细胞的NADH/NAD+水平，改善了雌性小鼠的不孕症，显示出其作为逆转卵母细胞衰老的治疗药物的潜力（表1；图2D）。补充这些小鼠模型研究结果，人类组织研究（Masciangelo等，2021）通过提取卵巢组织中的卵泡，采用多种方法评估线粒体功能。研究发现，青春期前卵巢组织中的卵泡线粒体数量高于成年卵泡，表明青春期前卵泡具有更强的韧性，这可能需要对青春期前卵巢组织进行不同的冷冻保存处理。具体而言，青春期前儿童的线粒体可能处于不成熟状态，在成熟过程中需要形态和功能上的改变。不同线粒体状态对卵巢卵泡发育的影响尚需进一步研究（表1）。此外，一项研究（Umehara等，2022）注意到过早衰老和肥胖雌性小鼠中出现卵巢纤维化，与生育能力下降有关。在肥胖小鼠中，增强线粒体功能和减少纤维化可恢复排卵和生殖能力，在老化小鼠中也观察到类似现象（表1）。总之，卵母细胞中线粒体的完整性是卵泡发育、成熟和整体质量的关键决定因素（图2E）。深入了解卵母细胞线粒体生物学，特别是质量控制机制，可能为改善年龄相关卵巢功能下降患者的卵母细胞质量提供新的治疗策略（Lu等，2024；Yao等，2024）（图2F）。

4. 衰老相关疾病（图3A）

4.1. 肿瘤

年龄增长日益被认为是癌症的危险因素，越来越多的证据表明线粒体在衰老相关癌变中起着关键作用。因此，线粒体功能和遗传学的研究对于阐明癌症发病机制和开发治疗干预措施至关重要（图3F）。在动物模型中观察到mtDNA可以在肿瘤细胞之间转移（Guan等，2024）。与年龄相关的mtDNA突变累积可能导致线粒体氧化磷酸化缺陷，通过代谢重编程、基因组不稳定性增强和炎症加剧产生促癌物质，这些共同作为肿瘤形成的催化剂（Wang等，2025b）。此外，衰老或受损线粒体持续释放mtDNA和mtRNA可引发炎症性损伤，这是衰老促进癌症发展的重要机制之一（Li等，2016；Liu等，2025a）。研究人员（Zong等，2016）发现mtDNA突变对癌症发展具有负向选择效应。他们认为，通过靶向线粒体，可能有助于抑制癌症。他们发现数据中显示线粒体基因突变的一些罕见癌症为良性，因此mtDNA在调节肿瘤向恶性进展中起着重要作用。他们提出未来通过靶向线粒体来控制癌症的可能性。Guha等（Guha等，2019）发现线粒体可以通过表观遗传途径与核基因通信并促进肿瘤进展。他们发现hnRNPA2（一种参与该机制的RNA结合蛋白）可以通过向组蛋白添加乙酰辅酶A基团（乙酰化）来影响表观遗传过程，即响应线粒体的氧化或代谢压力开启基因表达。用化合物阻断这种相互作用可以减少癌基因的表达。

图3. 衰老相关疾病中的线粒体功能障碍：机制与治疗机会。(A) 导致衰老相关疾病的核心线粒体标志概述。关键特征包括mtDNA突变和耗竭、电子传递链（ETC）功能障碍、ATP合成受损、氧化应激、Ca2?超载、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、线粒体动力学紊乱、线粒体自噬缺陷、代谢重编程、慢性炎症和异常信号通路，共同导致组织退化和临床表型。(B) 神经退行性疾病中的线粒体功能障碍。在阿尔茨海默病（AD）中，线粒体转运缺陷、线粒体自噬受损、ROS积累和淀粉样蛋白-β毒性导致神经元丢失。在帕金森病（PD）中，复合体I缺乏、α-突触核蛋白聚集、氧化应激和线粒体DNA泄漏促进多巴胺能神经退行。亨廷顿病（HD）与线粒体呼吸功能障碍、Ca2?失调、氧化损伤和mPTP激活有关。(C) 心血管疾病中的线粒体机制。线粒体ROS产生、内皮功能障碍、氧化磷酸化受损、ATP缺乏、Ca2?超载和炎症信号通路共同导致动脉粥样硬化、心力衰竭和高血压。线粒体稳态失调加速血管重塑和心脏损伤。(D) 代谢性疾病中的线粒体功能障碍。在2型糖尿病（T2DM）中，线粒体超载、氧化应激和胰岛素信号传导受损导致β细胞功能障碍和胰岛素抵抗。非酒精性脂肪肝（NAFLD）以脂肪酸氧化受损、脂质积累和ROS过度产生为特征。肌少症涉及线粒体生物发生减少、ATP缺乏和肌肉功能下降。(E) 癌症中的线粒体重编程。与年龄相关的mtDNA突变和从氧化磷酸化向糖酵解的代谢重新布线支持肿瘤的存活、增殖、转移和治疗抵抗。线粒体靶向治疗策略包括氧化磷酸化抑制剂、mPTP调节剂、ROS诱导剂、线粒体自噬调节剂和代谢重编程抑制剂。(F) 靶向线粒体功能障碍的治疗策略。新兴干预措施包括抗氧化剂、NAD?增强剂、线粒体生物发生激活剂、线粒体自噬增强剂和mPTP抑制剂。这些方法旨在恢复线粒体完整性、改善ATP产生、减少氧化应激和炎症、维持器官功能、延缓疾病进展、促进健康老龄化和长寿。

4.1.1. 结直肠癌

结直肠癌主要发生在老年男性中，尤其是40至70岁的人群。其发病率随年龄增长而增加，并与线粒体功能密切相关。因此，线粒体研究对于阐明该恶性肿瘤的病因和治疗策略至关重要（Wu等，2024b；Chen等，2024b）。

mtDNA突变已被证实与结直肠癌进展加速有关。此类与年龄相关的突变会引起线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能障碍，随后改变细胞代谢，加速肠道肿瘤形成（Aisu等，2024；Abukwaik等，2024）。在一项研究中（Smith等，2021），对人类结直肠癌标本进行原位免疫组化（IHC）分析显示，在22个表现出OXPHOS缺陷的肿瘤样本中有18个存在mtDNA突变。此外，在老年个体的正常肠道组织中检测到类似比例的mtDNA突变（表2）。

表2. 衰老相关疾病研究总结

| 衰老相关疾病 | 研究对象 | 处理方法 | 结果 | 结论 | 相关治疗方向或技术 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 结直肠癌 | APC抑癌基因敲除、OXPHOS缺陷结直肠癌小鼠模型 | — | 结癌细胞通过代谢重塑上调从头丝氨酸合成途径（SSP）来响应OXPHOS系统缺陷 | 与年龄相关的线粒体OXPHOS缺陷通过上调从头丝氨酸合成途径（SSP）促进肠道癌细胞的生长和存活 | SSP靶向药物 | Nat Cancer 2:129, 2021 |
| 结直肠癌患者 | — | 对344例结直肠癌患者的数据进行分析 | 在校正年龄等影响癌症风险的变量后，存在线粒体突变与结直肠癌死亡风险降低57%至93%相关（取决于mtDNA突变类型——截短突变和VUS） | 线粒体DNA突变改善结直肠癌生存率。根据患者癌细胞中线粒体DNA的状态调整推荐治疗 | 根据患者癌细胞中线粒体DNA的状态调整治疗推荐 | Nat Metab 3:558–570, 2021 |
| 小鼠 | — | 使用高通量重组体外转录检测系统鉴定抑制线粒体转录的化合物，鉴定并修饰了一种名为IMT1B（LDC203974）的小分子抑制剂，特异性靶向人线粒体RNA聚合酶（POLRMT）以抑制线粒体转录（IMT） | 该抑制剂使约三分之一的细胞存活率显著降低，且该小分子抑制剂对人外周血单个核细胞或人肝细胞无毒 | 靶向mtDNA转录是可行的癌症治疗策略 | 靶向线粒体DNA转录 | Nature 588:712–716, 2020 |
| 宫颈癌 | 29例宫颈癌、28例低级别鳞状上皮内病变（L-SIL）和30例高级别鳞状上皮内病变（H-SIL） | 对29例宫颈癌、28例L-SIL和30例H-SIL组织进行mtND1突变筛查 | 在分析的116个癌前和癌内HPV阳性样本中鉴定出12个位点突变。在宫颈癌患者和所有mtND1基因突变样本中检测到ND1 mRNA表达降低。宫颈癌组织和所有mtND1突变病例的ROS产生水平较高 | H-SIL和癌症中观察到的mt-nd1突变可通过增加ROS产生来激活宫颈癌 | — | Exp Mol Pathol 117:104530, 2020 |
| 膀胱癌 | — | 仅在体外和体内进行48小时连续MMC处理后的诱生性检测 | 短疗程丝裂霉素C（MMC）处理的肿瘤细胞在体内表现出免疫原性。MMC促进膀胱癌细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）。经MMC处理的ICD反应性细胞激活未折叠蛋白反应并分泌炎症细胞因子。MMC处理后，胞质中的mtDNA可激活ICD反应性肿瘤细胞中的炎性体。MMC处理后，ICD反应性细胞向氧化磷酸化方向进行代谢重编程。复合体I的表达与膀胱癌细胞中的线粒体通透性和ICD反应相关。体外MMC处理膀胱肿瘤诱导HMGB1分泌和树突状细胞成熟。体外MMC处理膀胱肿瘤诱导HMGB1分泌和moDC成熟。复合体I丰度低与非肌层浸润性膀胱癌（MIBC）膀胱内化疗后ICD降低和复发相关 | MMC诱导的免疫原性细胞死亡依赖于线粒体代谢重编程后氧化磷酸化的增强。MMC处理后，肿瘤细胞的线粒体通透性增加，导致mtDNA释放到胞质中，从而激活炎性体信号通路并促进树突状细胞成熟。复合体I丰度低可能导致肿瘤细胞对MMC化疗反应差，术后易复发 | — | Sci Transl Med 13, 2021 |
| 阿尔茨海默病（AD） | 死后人类大脑 | 测定死后大脑中的一些蛋白质，比较21名ApoE-ε4携带者和25名非携带者中这些蛋白质的水平 | ELISA数据显示，ε4携带者颞叶皮层的SIRT3水平与非携带者相比显著降低。ε4携带者的Pgc-1α蛋白水平表现出相似程度的降低。在人脑样本中测定氧化应激蛋白SOD2和Foxo3a，发现它们在ApoE-ε4携带者中低于非携带者。ApoE-ε4携带者中PSD95和Syn1水平平均下调。Syn1与DRS、BNT和AVLT的认知表现显著相关 | ApoE-ε4可通过减少两个关键分子PGC-1α和SIRT3来损害线粒体生物发生。ApoE-ε4可直接或间接减少线粒体融合和分裂蛋白，导致线粒体损伤；氧化应激受ApoE亚型以依赖方式影响 | — | — |

ApoE-?4可能通过调节线粒体功能蛋白来影响突触可塑性。Neurology 94: e2404-e2411, 2020

**线虫和小鼠**

抗生素多西环素和维生素烟酰胺核糖（NR）等化合物被用于在一个蠕虫模型（秀丽隐杆线虫）的阿尔茨海默病模型中开启UPRmt和线粒体自噬防御系统。

线虫和小鼠均显示出线粒体功能的显著改善和淀粉样斑块数量的减少。

恢复线粒体健康可减少斑块形成。

通过靶向线粒体，NR及其他能够刺激其"防御和循环"系统的分子可能取得成功。

Nature 552:187–193, 2017

**细胞、线虫和小鼠多物种阿尔茨海默病（AD）模型**

人工智能（AI）融合多维分子信息虚拟筛选算法

AI模型筛选出18种具有诱导线粒体自噬潜力的小分子

增强自噬在阿尔茨海默病的治疗中具有潜力。

**山奈酚和大黄素**

Nat Biomed Eng 6:76–93, 2022

**小鼠**

**口服鸟苷（GUO）**

Aβos降低了线粒体呼吸储备、ATP水平和Ca2+吸收与保留能力，电子显微镜下可见海马突触小体的线粒体肿胀。鸟苷（GUO）可以穿过血脑屏障，恢复或短期记忆，重建谷氨酸摄取，恢复线粒体Ca2+稳态，并部分预防线粒体肿胀。

内源性嘌呤对突触小体线粒体具有保护作用。

嘌呤对突触前线粒体具有神经保护作用，这可能对阿尔茨海默病具有一定的预防和治疗作用。

Mol Neurobiol 57:4790–4809, 2020

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**冠状动脉疾病（CAD）**

**年轻和老年野生型无病小鼠，血脂正常**

对年轻和老年血脂正常的无主动脉疾病野生型小鼠进行分析；诱导低密度脂蛋白（LDL）受体的肝脏特异性降解，并结合西方饮食持续10周，以诱导老年和年轻小鼠出现急性高脂血症。口服亚精胺。

衰老导致IL-6水平升高和线粒体功能障碍，这与线粒体自噬的增加及相关蛋白Parkin的增加有关。衰老线粒体功能障碍和IL-6之间存在正反馈回路。在老年野生型小鼠中，动脉粥样硬化形成被增强。高脂血症进一步降低了老年小鼠主动脉中的线粒体功能并增加了Parkin含量，但对年轻小鼠无影响。在高脂血症年轻大鼠的平滑肌细胞中遗传性破坏自噬，导致主动脉中Parkin和IL-6水平升高、线粒体功能障碍以及动脉粥样硬化形成的增强。在亚精胺治疗的老年高脂血症小鼠中，线粒体自噬能力增强，线粒体功能障碍得到缓解。

**年龄相关的线粒体功能障碍加速动脉粥样硬化形成**

**口服亚精胺**

Circ Res 126:298–314, 2020

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**功能丧失突变的血液细胞和动脉粥样硬化患者的血液细胞**

实验性降低正常血液细胞中DNMT3A或TET2的表达。

血液细胞中DNMT3A和TET2的低水平表达导致TFAM表达降低，进而导致mt DNA包装异常，以及因mt DNA释放而引发的炎症。

TFAM耗竭导致MTDNA应激和炎症，现已直接与动脉粥样硬化等疾病相关联。

阻断动脉粥样硬化在携带TET2和DNMT3A突变人群中恶化的途径，可能是新疗法的基础。

Immunity, 2022

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**2型糖尿病**

**4812名德国慢性肾脏病（GCKD）研究患者和9364名南蒂罗尔合作健康研究（CHRIS）患者**

采用质粒标准化qPCR检测全血中Mt DNA-CN。

在根据年龄、性别、吸烟和肾功能调整后的模型中，先天性代谢综合征与低mt DNA-CN相关（OR 1.025；95%CI 1.011–1.039，P = 3.19 × 10–4），以及2型糖尿病（OR 1.027；95%CI 1.012–1.041；P = 2.84 × 10–4）。

Mt DNA-CN与代谢综合征和2型糖尿病的高风险呈负相关。Mt DNA-CN对2型糖尿病的总效应中，有相当一部分通过肥胖介导。

J Intern Med 290:190–202, 2021

**模拟糖尿病患者的HFD肥胖和糖尿病前期小鼠模型**

使用具有敏感剂活性的抗癌药物MitoTam处理，显著改善了模拟糖尿病患者的HFD肥胖和糖尿病前期小鼠模型的血糖控制，小鼠体内的脂质积累导致衰老细胞的消除。

**靶向线粒体的他莫昔芬减轻了小鼠肥胖和2型糖尿病的指标。**

MitoTam，一种靶向线粒体的他莫昔芬，代表了一种未测试过的抗糖尿病药物。

Nat Commun 13:1866, 2022

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有趣的是，特定的mtDNA突变可能降低结直肠癌患者的死亡风险。研究人员（Gorelick等，2021）发现，在校正年龄等混杂因素后，线粒体突变与死亡风险从57%降低至93%相关，效应量取决于mtDNA突变的类型——截断突变或意义未明的变异（VUS）。进一步的审查表明，肿瘤中60%的线粒体DNA突变可能在结直肠癌之外也发挥作用，可能影响各种癌症类型的存活率。这强调了开展广泛研究以了解mtDNA突变的更广泛影响及其生物学基础的重要性（表2）。

以线粒体为中心的治疗策略在结直肠癌的管理中具有潜力（Zhu等，2025a）。部分研究人员（Smith等，2021）推测，多种mtDNA突变的积累可导致OXPHOS异常和代谢转变，从而在肿瘤发生中赋予选择性优势，这种现象与衰老密切相关。此外，与年龄相关的线粒体OXPHOS下降已被证明可通过增强从头丝氨酸合成途径（SSP）来促进结直肠癌细胞的增长和存活。考虑到代谢通路在肿瘤发生中的关键作用，针对SSP的开发靶向药物可能能有效治疗结直肠癌和其他肠道肿瘤（表2）。Bonekamp等（Bonekamp等，2020）设计了一种口服生物利用度高的靶向mtDNA的抑制剂，在小鼠模型中的临床前试验显示，其具有强效的抗肿瘤疗效，在减缓肿瘤生长的同时不损害非癌性细胞。他们的创新策略基于抑制mtDNA转录，以防止在快速增殖的细胞（如癌细胞）中产生新的线粒体。通过高通量体外转录检测，他们确定并优化了一种小分子IMT1B（LDC203974），该分子选择性抑制人类线粒体RNA聚合酶（POLRMT），从而阻断线粒体转录（IMT）。进一步分析阐明了该抑制剂如何通过显著减少线粒体ATP产生——细胞的主要能量储备——来引发细胞能量危机。随后在大肠癌小鼠模型中的体内评估显示肿瘤显著缩小。这促使人们断言，靶向mtDNA转录是一条有效的癌症治疗途径（图3F）。这种新型治疗在动物研究中的显著有效性预示着开发针对人类癌症治疗的额外抑制剂的潜力（表2）。

### 4.1.2 宫颈癌

宫颈癌是人类病理学中主要的恶性肿瘤，是女性生殖系统恶性肿瘤的主要类型，占女性癌症的很大比例。主要发病年龄在40至50岁之间，次要高峰在60至70岁，20岁以下发病极为罕见。最近的研究将线粒体功能障碍与宫颈癌的发生联系起来（Xiang等，2024；Lv等，2024；Dong等，2025）。

与结直肠癌的相似之处延伸至线粒体水平，其中ND1基因突变（mtND1）破坏复合物I活性和氧化磷酸化，从而增加ROS（Warowicka等，2020）。对29例宫颈癌病例、28例低级别鳞状上皮内病变（L-SIL）和30例高级别鳞状上皮内病变（H-SIL）的综合分析显示，在整个疾病谱中存在mtND1突变。mtND1突变、癌组织中ROS水平增强与疾病进展之间的相关性显而易见。最终，数据表明mtND1突变通过ROS活性增强对宫颈癌的发生有贡献（表2）。

### 4.1.3 前列腺癌

前列腺癌是前列腺腺上皮恶性肿瘤，是男性泌尿生殖道最常见的恶性肿瘤。主要影响65岁以上的男性，前列腺癌的发病率随年龄增长而增加，强调年龄是一个关键危险因素。当代研究强调线粒体功能与前列腺癌的发生和治疗反应之间存在联系（Lin等，2024；Xiong等，2024a；Chen等，2025；Zhu等，2025b）（图3F）。

一项关键研究（Shangguan等，2021）揭示了通过翻译后修饰物SUMO调节人类己糖激酶2（HK2）与线粒体外膜的相互作用可以阻碍前列腺癌的发生。研究确定了HK2在赖氨酸残基K315和K492上的SUMO化，随后探讨其对葡萄糖代谢和细胞呼吸的影响。对葡萄糖摄取和ROS水平的评估表明，缺乏SUMO基团的HK2更倾向于细胞糖酵解而非线粒体氧化磷酸化。此外，HK2在K315和K492处的突变与野生型蛋白相比，肿瘤发生能力增强，提示对癌细胞增殖有促进作用。该研究还阐明了多西他赛可能激活HIF-1通路并上调SENP1表达，这一机制可能导致前列腺癌的化疗反应不佳。总之，HK2 SUMO化位点的鉴定及其对蛋白定位的影响对于提高前列腺癌化疗效果至关重要。

### 4.1.4 膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，高发年龄为51至70岁。新兴研究将线粒体过程与膀胱癌的发病机制和治疗反应联系起来（图3F）。值得注意的是，线粒体代谢重编程在调节免疫原性细胞死亡和化疗方案的成功率方面起重要作用（Ali-El-Dein等，2024；Xiong等，2024b）。以下简要结论（Oresta等，2021）已得出：首先，丝裂霉素C（MMC）诱导的免疫原性细胞死亡基于癌细胞中线粒体代谢重编程后氧化磷酸化功能的增强。其次，MMC处理导致线粒体通透性增加，最终导致线粒体DNA（mtDNA）逸出至细胞质中。该事件触发炎症小体信号通路，从而促进树突状细胞成熟。最后，线粒体复合物I的减少与MMC化疗的肿瘤反应不佳和术后复发倾向相关。这些发现强调了线粒体动力学在优化膀胱癌治疗结果中的关键作用（表2；图3F）。

### 4.2 神经系统疾病

许多研究表明，线粒体在神经退行性病变中发挥重要作用。线粒体的研究对于理解神经退行性病变的发生和治疗具有重要意义（图3B）（Chen等，2019；Jin等，2019）。研究人员（Yuan等，2020）通过减少两个关键基因BAZ-2和SET-6的筛选，显著延缓了线虫的衰老过程。人基因组中的两个同源基因BAZ2B和EHMT1在小鼠中也得到了部分验证。他们进一步发现，这两个基因通过调节线粒体功能延缓神经系统的衰老。

#### 4.2.1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的年龄相关性神经退行性疾病，其特征为隐袭性发病和渐进性发展。值得注意的是，该病以脑内来源于β-淀粉样蛋白聚集体的毒性斑块沉积为标志。当代研究揭示了线粒体功能障碍与AD病理生理学之间的深刻联系（Rostagno和Ghiso，2025），使线粒体研究对于理解疾病的病因和治疗方案不可或缺（图3F）。

线粒体损伤是阿尔茨海默病的前驱因素，ApoE亚型通过影响线粒体结构和功能，在诱导氧化应激、突触改变和认知缺陷中发挥作用（Yin等，2020）。此外，线粒体相关蛋白可能提示ApoE-?4等位基因携带者的认知衰退，突出了AD防治的潜在新型治疗靶点（Yin等，2020）（表2）。

线粒体技术的创新为AD的预防和干预提供了有前景的途径。研究人员（Sorrentino等，2017）发现，增加线粒体质量可以阻止AD的发生。已确定两种主要的调节机制：线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），它在应激下保护线粒体的完整性；以及线粒体自噬，即对缺陷线粒体的选择性自噬降解。多西环素和烟酰胺核糖苷（NR）等实验性治疗已在秀丽隐杆线虫（C. elegans）和小鼠模型中激活了这些防御系统，使线粒体功能增强和淀粉样斑块发生率降低（表2）。此外，线粒体自噬诱导剂山奈酚和大黄素已被证明可以改善神经元功能、减轻AD病理和增强各种模型——包括细胞、线虫和表达人类突变P301L Tau蛋白的小鼠——的学习和记忆能力，从而强调了线粒体自噬在神经保护和增强记忆方面的治疗潜力（Xie等，2022）（表2）。最后，β-淀粉样蛋白寡聚体（AβOs）已被确定为导致线粒体功能障碍的因素，这是AD中突触失败的关键因素。值得注意的是，嘌呤对突触前线粒体具有神经保护能力，可能为AD提供预防性治疗（图3F）。在小鼠中注射AβO的实验显示，线粒体呼吸储备、ATP水平和Ca2+缓冲能力降低，同时在海马突触小体中可见线粒体增大。

值得注意的是，研究表明鸟苷（GUO）给药能够穿越血脑屏障（BBB），恢复短期记忆，重建谷氨酸摄取，维持线粒体Ca2+平衡，并部分抑制线粒体肿胀，这表明其是一种有前景的阿尔茨海默病管理治疗策略（da Silva et al., 2020）（表2）。4.2.2 帕金森病帕金森病（PD）多发于中老年人，其患病率随年龄增长而增加。中国65岁以上人群中帕金森病的患病率为1700/100000。90%至95%的PD患者为散发病例，而非典型帕金森综合征约占所有帕金森综合征患者的20%。进行性核上性麻痹（PSP）作为非典型帕金森综合征的一种变异，在组织病理学上被归类为tau蛋白病。当前研究强调了线粒体DNA与帕金森病发病机制之间的显著关联，突出了线粒体研究在阐明帕金森综合征病理生理和治疗策略中的关键作用（Li et al., 2022; Li et al., 2023）。线粒体功能参与PD的发展。研究者（Angelova et al., 2018; Ding et al., 2020）发现，从PSP患者骨髓中获取的间充质干细胞（MSCs）表现出线粒体异常，特征为基线线粒体降解率升高、生物发生减弱和线粒体质量减少。这些MSCs还显示膜电位降低、NADH依赖性呼吸受抑、活性氧（ROS）产生增加、氧化应激加剧以及谷胱甘肽（GSH，一种主要胞内抗氧化剂）减少。这种线粒体损伤阻碍了MSCs向脂肪细胞的分化，因为脂肪细胞功能严重依赖线粒体代谢。此外，还观察到这些细胞中脂滴生物发生的显著破坏。在基因层面，脂质合成网络中的两个关键基因PPARγ和FABP4的表达明显下调。这些发现共同表明，线粒体功能障碍是帕金森病发病机制的关键贡献因素，其影响似乎与细胞类型无关（表2）。Sakai等人（Sakai and Matsui, 2022）进一步扩展了这一概念，记录了PD人类和小鱼模型中线粒体DNA泄漏至细胞质的现象，表明这种积累触发了炎症反应，导致神经元丢失和运动功能障碍。这一发现指出了潜在的治疗策略，即抑制这种泄漏或促进细胞质中线粒体DNA的降解（表2）。新兴的线粒体技术为治疗PD提供了有前景的策略。近期研究者（Bao et al., 2022）的进展开发了一种新的线粒体质量控制机制——线粒体溶酶体胞吐。他们利用氟桂利嗪诱导线粒体功能障碍，以选择性减少神经细胞内的线粒体数量。该药物促使线粒体与溶酶体融合，形成一种称为线粒体溶酶体的结构。这些线粒体溶酶体随后通过VAMP2/STX4依赖性胞吐从细胞中排出，最终减少细胞的线粒体含量。此外，通过全面的CRISPR/Cas9介导的敲低筛选，已确定了参与该过程的一系列基因。同时，使用氟桂利嗪产生了一种完全清除哺乳动物细胞中线粒体的方法。该技术作为一种线粒体清洁工具，尤其适用于携带线粒体DNA突变的细胞，有助于纠正线粒体遗传缺陷。通过这种方法创建无线粒体的细胞模型，为研究不受干扰的线粒体功能开辟了道路，标志着线粒体研究及其治疗应用的新前沿（图3F）。4.2.3 亨廷顿病亨廷顿病（HD）是一种由亨廷顿基因中CAG重复扩增引起的遗传性神经退行性疾病，线粒体功能障碍越来越多地被认为是其发病机制的关键因素（Kopalli et al., 2025）。突变亨廷顿蛋白与线粒体膜结合，损害线粒体呼吸链活性，导致ATP产生减少和氧化损伤易感性增加（图3B）。受损的Ca2+处理使神经元线粒体对线粒体通透性转换孔（mPTP）过度开放的敏感性增加，促进线粒体肿胀、膜电位丧失和神经元死亡，尤其是在纹状体和皮质神经元中。这些线粒体异常被认为先于明显的临床症状出现，并促成了HD特征性的运动、认知和精神功能的进行性下降，使线粒体质量控制和mPTP调节成为候选治疗靶点（Mittal et al., 2026）。4.3 循环系统疾病4.3.1 心脏病随着心脏老化，其患病的脆弱性增加，线粒体已成为心脏疾病发展及其潜在治疗中的关键生物学参与者（图3C）（Chen et al., 2024c; Waypa et al., 2024; Silva-Palacios et al., 2025; Guedouari et al., 2025）。线粒体功能障碍与心脏病密切相关（Latchman et al., 2025）。值得注意的是，研究者（Bartelt and Weber, 2020）表明，心脏巨噬细胞通过囊泡导出消除缺陷线粒体至关重要，从而促进正常心脏功能。此外，人参皂苷Rb1被发现通过AMPKα磷酸化增强线粒体吞噬，为急性心肌缺血损伤提供防御（Hu et al., 2022）（表2）。同时，研究揭示了腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）在mitophagy质量控制过程中的新作用（Liu et al., 2025b），这对心脏健康至关重要（Hoshino et al., 2019）。ANT突变破坏这种控制，可诱发心脏病。利用一系列报告基因和mitophagy激活剂进行的全基因组CRISPR/Cas9筛选阐明了ANT在各种细胞类型中的重要性。后续验证实验确立了ANT是mitophagy的促进因素。然而，致病突变抵消了ANT与线粒体内蛋白质转运所需蛋白质复合物相互作用的能力，损害了mitophagy。进一步研究证实，ANT删除损害mitophagy，ANT缺陷小鼠表现出mitophagy减少和功能障碍线粒体积累（表2）。线粒体技术有望用于治疗心脏病。一篇已发表的文章（Chen et al., 2017）表明，线粒体靶向药物的特定靶标是MPTP、乙醛脱氢酶2（ALDH2）、再灌注损伤恢复激酶（RISK）通路和氧化呼吸链。该文章表明，尽管在多种实验室研究中表现良好的线粒体靶向药物尚未通过临床试验，然而，线粒体功能障碍在心脏缺血过程中起重要作用，因此线粒体靶向药物有望成为治疗缺血性心脏病的有利技术（Gong et al., 2025; Li et al., 2025; Teixeira et al., 2025; Xu et al., 2025c）（图3F）。4.3.2 动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（CAD）动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化的发展会引起许多与老年人相关疾病，研究表明动脉粥样硬化和CAD与线粒体的发生和发展相关，线粒体相关技术可用于治疗动脉粥样硬化和CAD（Natarajan et al., 2024; Xu et al., 2024; Liu et al., 2025c; Zhang et al., 2025b）（图3F）。Tyrrell等人（Tyrrell et al., 2020）分析了年轻和年老野生型无病小鼠的正常血脂水平主动脉，发现老化导致IL-6水平增加和线粒体功能障碍，与有丝分裂吞噬和相关蛋白Parkin增加相关。在主动脉组织培养中，他们发现了老化线粒体功能障碍和IL-6在正反馈回路中的证据。通过诱导肝脏特异性降解低密度脂蛋白（LDL）受体并结合10周西方饮食诱导年老和年轻小鼠急性高脂血症，他们发现，在遗传上破坏高脂血症年轻小鼠平滑肌细胞中的自噬导致主动脉中Parkin和IL-6水平增加、线粒体功能受损和动脉粥样硬化增强。此外，他们发现口服腐胺增强了老年高脂血症小鼠的mitogenic能力，防止了主动脉IL-6和Parkin的增加，减轻了线粒体功能障碍，减少了动脉粥样硬化的发生（表2）。两年后，另一个研究团队（Cobo et al., 2022）表明Mt.DNA与动脉粥样硬化风险增加相关。他们发现，除了改变化学标签以调节DNA的正常功能外，DNMT3A和TET2基因还直接激活了参与线粒体炎症通路的基因表达。他们通过实验进一步降低了血细胞中DNMT3A和TET2的水平，导致TFAM表达下降。进一步发现，DNMT3A和TET2突变阻止了它们与TFAM基因结合和激活的能力。这种结合活性的缺乏或减少导致Mt.DNA释放和过度活跃的线粒体炎症反应。他们认为这可能会加剧动脉粥样硬化中的斑块堆积（表2）。其他科学家（Wang et al., 2020）发现冠状动脉粥样硬化导致更大量的线粒体DNA4977（mtDNA4977）丢失（CAD的多变量比值比（OR）为1.41（95%CI: 1.29–1.55）和叶酸水平较低的1.15（95%CI: 1.05–1.25）。特别地，高mtDNA4977缺乏（最高三分之一）与叶酸缺乏（血清叶酸<6 ng/mL）的组合使阻塞性CAD的几率翻倍多，并增加了冠状动脉狭窄。4.4 内分泌系统疾病4.4.1 2型糖尿病（T2DM）2型糖尿病（T2DM）是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，在老年人中很常见（图3D）。40岁以上的人患T2DM的风险增加，目前尚无治愈方法，诊断后需要终身服药。近年来，越来越多的研究表明线粒体与T2DM的发生密切相关，并已提出相关治疗方法（Petrica et al., 2024; Blagov et al., 2024; Dobosz et al., 2025; Dos Reis Araujo et al., 2025）。研究者（Yonova-Doing et al., 2021; Fang et al., 2018）发现，线粒体DNA（Mt DNA）会影响个体患多种疾病和身体参数的风险，包括2型糖尿病。还确定了线粒体DNA拷贝数（MTDNA-CN）与2型糖尿病的横断面关联及其潜在的介导作用（Fazzini et al., 2021）。他们发现Mt.DNA-CN与所有2型糖尿病参数之间存在显著相关性：随着2型糖尿病成分数量增加，MTDNA-CN下降。他们进一步发现，在GCKD研究中Mt.DNA-CN与2型糖尿病的关联主要受腰围影响（66%）。他们得出结论，Mt.DNA-CN与较高的2型糖尿病风险呈负相关。Mt.DNA-CN对2型糖尿病的总效应中有很大一部分由肥胖介导（表2）。另一个团队（Cao et al., 2021）也发现，胞内游离脂肪酸升高可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促进DNA甲基转移酶DNMT1的线粒体转位，并进一步特异性诱导呼吸链复合物I关键基因MT-ND6的过度甲基化，该基因由Mt.DNA编码。这导致MT-ND6转录抑制和线粒体氧化磷酸化受损，最终导致胰岛素抵抗。他们从线粒体表观遗传学的新视角揭示了参与胰岛素抵抗形成的线粒体稳态失衡的分子机制，并为2型糖尿病的治疗提供了新的干预靶标和预防策略（图3F）。另一个团队（Zempo et al., 2021）发现，具有特定Mt.DNA变异的日本男性有害腹部脂肪和2型糖尿病的发生率更高。他们发现Mt.DNA变异降低了MOTS-C作为MDPs在防止体重增加和正常化代谢中的益处，在人和小鼠数据中均如此。虽然中等至剧烈的每日体育活动抵消了突变相关的风险增加，但服用MOTS-C显著减少了与高脂饮食相关的体重增加。此外，一项研究（Vacurova et al., 2022）证明了使用线粒体靶向他莫昔芬治疗糖尿病前期小鼠（他莫昔芬是一种潜在的抗癌药物，对衰老活动有影响，可以改善葡萄糖耐受性和减轻体重，最明显的是减少内脏脂肪组织，这里是减少食物摄入，抑制脂肪生成和消除衰老细胞。）研究者表明，使用Mito Tam（一种具有敏感剂活性的抗癌药物）治疗显著改善了HFD肥胖和糖尿病前期模拟糖尿病的小鼠模型的血糖控制。Mito Tam给药后血糖控制的改善与胰岛素水平下降相关。表明改善胰岛素敏感性而非改变胰岛素分泌效应可以解释Mito Tam，使用线粒体靶向他莫昔芬治疗2型糖尿病及其与衰老相关并发症的一种方法，有望对患有2型糖尿病伴有年龄相关病理的老年患者产生影响，并可能应用于临床（表2）。4.4.2.

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一种与年龄相关的常见代谢性疾病，其特征是在无显著饮酒的情况下肝脏脂质沉积过量（Oguz等，2025）。线粒体功能障碍被认为是NAFLD发病机制的核心驱动因素：脂肪酸氧化受损限制了肝脏处置多余脂质的能力，促使肝细胞内甘油三酯积累，而同时产生的过量活性氧（ROS）则加剧了氧化应激、脂质过氧化和炎症信号传导（图3D）。随着年龄增长，线粒体生物发生减少和线粒体自噬受损进一步降低了肝脏的适应能力，促使疾病从单纯性脂肪变性向脂肪性肝炎和纤维化进展。因此，旨在恢复线粒体脂肪酸氧化和限制氧化损伤的策略正被探索作为减缓与年龄相关的NAFLD进展的潜在方法（Valenzuela-Fuenzalida等，2026）。

4.4.3. 肌少症

肌少症，即与年龄相关的骨骼肌质量、力量和功能的丧失，与肌细胞中线粒体衰退密切相关（Ding等，2021）。衰老的骨骼肌表现出线粒体生物发生减少、氧化能力下降和ATP产生受损，这些因素共同损害了肌肉收缩和修复所需的能量供应（图3D）。由于线粒体自噬受损和细胞器周转减少导致的功能障碍线粒体积累，进一步加剧了氧化应激，促进了肌纤维萎缩和功能下降（Wu等，2026）。这些变化导致了老年人中观察到的体力下降和衰弱增加，将线粒体质量控制途径定位为旨在维持肌肉质量和功能的干预措施的目标（Zhang等，2026；Sun等，2026）。

5. 结论、问题与展望

总之，本综述系统总结了线粒体生物学在衰老及衰老相关疾病背景下的当前进展。有以下几个主要结论和未来展望值得注意：

(1) 线粒体功能障碍是衰老的核心标志。线粒体物质和调节机制的改变——包括mtDNA不稳定、氧化磷酸化（OXPHOS）受损、过量活性氧（ROS）产生、代谢物失衡、线粒体自噬缺陷和线粒体质量控制失调——共同促成了细胞衰老、慢性炎症和组织退化。

(2) 线粒体DNA（mtDNA）在衰老进程中似乎起着特别关键的作用。由于其独特的结构和功能特征，mtDNA极易受到氧化损伤和突变积累的影响，进而损害线粒体呼吸、ATP产生和细胞稳态。越来越多的证据表明，线粒体基因组与核基因组之间的串扰可能是衰老和长寿的潜在调控机制。

(3) 线粒体与多种衰老相关疾病的发病机制密切相关。在本综述中，我们总结了线粒体在神经退行性疾病、心血管疾病、代谢障碍和多种肿瘤类型中涉及的机制。尽管疾病特异性表现不同，但线粒体功能障碍是推动疾病发生和进展的共同机制。

(4) 新兴的线粒体靶向治疗策略显示出有前景的抗衰老潜力。NAD?和NMN补充、线粒体抗氧化剂、线粒体自噬激活、mtDNA靶向疗法和线粒体质量控制调节等干预措施在恢复线粒体稳态、延缓衰老和改善实验模型中的疾病表型方面显示出令人鼓舞的效果。

(5) 尽管取得了重大进展，但仍存在重要局限。目前大多数研究仍局限于细胞和动物模型，线粒体靶向疗法向大规模人类临床应用转化仍然有限。在临床实施之前，需要进一步研究组织特异性、治疗安全性、递送效率和长期疗效等挑战。

(6) 未来研究应专注于整合多组学技术、高分辨率线粒体结构生物学、人工智能辅助药物发现和精准医学方法，以更好地阐明线粒体调控网络。深入了解线粒体组成、信号通路和细胞器通讯可能有助于开发新的健康衰老和衰老相关疾病的治疗策略。总体而言，线粒体研究的持续进展预计不仅能增进我们对衰老生物学基础的理解，还将为延长健康寿命、预防衰老相关疾病和促进个性化抗衰老医学提供变革性机会。

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CRediT作者贡献声明

张晓芳：撰写–初稿，可视化。陶陶：撰写–初稿，可视化。刘万仪：撰写–审阅与编辑。谢艾同：撰写–审阅与编辑。梁友才：撰写–审阅与编辑，监督。朱晓：撰写–审阅与编辑，监督，概念构思。

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张晓芳 | 陶陶 | 刘万仪 | 谢艾同 | 梁友才 | 朱晓