《Molecular Immunology》：IRP1 affects the long-term survival and function of iTregs by regulating ferroptosis and apoptosis
编辑推荐：
•IRP1敲低可减少iTregs中的铁死亡和凋亡，促进细胞长期存活。•IRP1缺失可增强iTreg的免疫抑制功能，包括持续表达FOXP3和CTLA-4。•IRP1敲低的iTregs可减轻异种移植物抗宿主病（GvHD）严重程度，改善体内移植免疫耐受。引言器官移植仍是治疗终末期器
- •
IRP1敲低可减少iTregs中的铁死亡和凋亡，促进细胞长期存活。
- •
IRP1缺失可增强iTreg的免疫抑制功能，包括持续表达FOXP3和CTLA-4。
- •
IRP1敲低的iTregs可减轻异种移植物抗宿主病（GvHD）严重程度，改善体内移植免疫耐受。
引言
器官移植仍是治疗终末期器官衰竭的最有效方法，其中控制移植后排斥反应对于确保移植物存活至关重要。调节性T细胞（Tregs）是一种具有免疫抑制功能的特殊T细胞亚群，主要通过其主控转录因子FOXP3维持免疫耐受和稳态（Chen等，2025a；Wardell等，2025）。近期研究表明，Tregs可通过多种机制建立移植免疫稳态，包括抑制效应T细胞和调控固有免疫（Liu等，2025；Kopecky等，2022；Li和Lan，2023）。
Tregs被广泛分为胸腺来源的天然Tregs（nTregs）和外周诱导的Tregs（iTregs）。nTregs在胸腺中通过高亲和力自身抗原识别和稳定的FOXP3表达而成熟，而iTregs则在外周组织中，在细胞因子（TGF-β、IL-2等）刺激下由初始CD4? T细胞分化而来（Chen等，2025b；Sumida等，2024）。
铁死亡是一种最近被科学界识别的依赖铁的调节性细胞死亡形式。该过程由细胞内游离铁（Fe2?）驱动，催化多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化，导致细胞膜破坏性氧化（Dixon和Olzmann，2024）。铁调节蛋白1（IRP1）是铁调节蛋白家族的成员，通过与铁应答元件（IREs）结合调控铁代谢相关基因的mRNA稳定性或翻译效率，从而调节细胞游离铁水平，影响铁死亡易感性（Yang等，2025；Sun等，2023）。
近期研究日益阐明Tregs与铁死亡之间的关系。在坏死性小肠结肠炎（NEC）肠道组织中，Treg群体的显著减少与铁死亡密切相关。研究表明，Treg铁死亡由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下降触发，导致脂质过氧化积累，加剧炎症和组织坏死（Luo等，2024）。此外，铁死亡诱导可能损害Tregs的数量和免疫抑制功能，从而破坏免疫应答的调节（Liu等，2024）。
章节摘要
小鼠iTreg分化
从小鼠脾脏和淋巴结制备单细胞悬液。按照厂家说明，使用初始CD4? T细胞分离试剂盒（Miltenyi Biotec，德国Bergisch Gladbach；#130–104–453）分离初始CD4? T细胞。纯化的初始T细胞在RPMI-1640培养基（Gibco，Thermo Fisher Scientific，美国；#11875–093）中培养，补充10%热灭活胎牛血清（FBS；Gibco，美国；#10099141）、1%青霉素/链霉素（Gibco，美国；
IRP1敲低后iTregs铁死亡水平降低
为探索IRP1与iTreg铁死亡之间的关系，使用靶向ACO1（IRP1基因名为ACO1）的寡核苷酸，将编码短发夹RNA（shRNA）的序列克隆至载体中，构建基于慢病毒的ACO1敲低质粒。RT-qPCR验证ACO1表达下降（图1A），Western Blot显示iTregs中IRP1降低（图1B）。进行RNA测序以观察IRP1敲低后iTregs中的基因变化。主成分分析
讨论
在本研究中，我们通过RNA-seq和生物学实验调查了IRP1与iTreg铁死亡的关系。我们的数据显示，IRP1敲低降低了铁死亡和凋亡水平，延长长期存活并稳定iTregs的免疫抑制功能。在GvHD模型中，IRP1敲低有助于iTregs更好地诱导移植免疫耐受。
器官移植领域取得了快速发展，为人类健康带来深远益处。
CRediT作者贡献声明
Bo Zhou：写作 – 原稿，可视化，调查，形式分析，数据管理。Miao Yu：可视化，验证，调查，形式分析，写作 – 审阅与编辑，项目管理，方法学，概念化。Ziyan Song：资源，调查，数据管理。Yuying Yang：验证，软件，调查，资源，项目管理。Yang Sun：资源，项目管理。Yupeng Zheng：验证，资源。Qinyu Wang：写作 – 审阅与
动物研究伦理批准
本研究方案获得南京医科大学实验动物伦理委员会批准（IACUC-2101019）。
资金支持
本研究由宁波自然科学基金（项目编号2024J039；2023J231）、宁波重大研发计划项目（项目编号2024Z209）以及浙江省自然科学基金（编号LQN26H030002）资助。
Bo Zhou|Miao Yu|Ziyan Song|Yuying Yang|Yang Sun|Yupeng Zheng|Qinyu Wang|Yu Li|Jinren Zhou
