《Molecular Metabolism》：Hepatic retromer is essential for systemic cholesterol homeostasis by regulating lysosomal cholesterol handling
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摘要肝脏胆固醇稳态紊乱与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）密切相关。内体-溶酶体系统在胆固醇摄取和细胞内转运中发挥着核心作用，但调控这些过程的分子机制仍知之甚少。本研究鉴定出肝脏空泡蛋白分选蛋白35（VPS35）——返送体复合体的
摘要
肝脏胆固醇稳态紊乱与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）密切相关。内体-溶酶体系统在胆固醇摄取和细胞内转运中发挥着核心作用，但调控这些过程的分子机制仍知之甚少。本研究鉴定出肝脏空泡蛋白分选蛋白35（VPS35）——返送体复合体的核心组分——作为肝细胞及全身胆固醇稳态的关键调节因子。小鼠肝脏特异性VPS35敲除导致血浆和肝脏胆固醇水平升高，原因是致动脉粥样硬化脂蛋白的肝脏摄取受损、胆固醇通过内体-溶酶体系统的转运缺陷以及从头胆固醇生物合成增加。致动脉粥样硬化脂蛋白肝脏摄取降低与低密度脂蛋白受体（LDLR）的亚细胞分布改变及LDLR相关蛋白1（LRP1）水平降低相关。肝脏胆固醇含量增加与溶酶体超微结构和pH值改变以及包括溶酶体胆固醇流出关键蛋白在内的一系列溶酶体蛋白水平降低相关，如溶酶体酸性脂肪酶（LAL）、清道夫受体B类成员2（SCARB2）、Niemann-Pick C1（NPC1）和NPC2。总之，这些发现揭示了肝脏返送体复合体在全身胆固醇稳态中的一个此前未被认识的功能。除了其在内体货物运输中已确立的作用外，VPS35对于溶酶体胆固醇处理同样至关重要，因为它能够维持参与溶酶体胆固醇代谢的关键蛋白。
Cristy R.C. Verzijl|Markus G. Barbosa|Dyonne Y. Vos|Amandine Caillaud|Lauri Vanharanta|Xiaoke Ge|Jo?l J. Tissink|Mirjam H. Koster|Marieke Smit|Nicolette Huijkman|Niels J. Kloosterhuis|Aurore Girardeau|Zoé Begué-Racapé|Vincent W. Bloks|Rick Havinga|Marceline M. Fuh|Fulvio Reggiori|Muriel Mari|Ludger Scheja|Bart van de Sluis
荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学儿科系
