复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者转换至Ofatumumab（OFA）后复发的预测因素：既往疾病修正治疗（pDMT）、基线残疾与洗脱期作用——基于MSBase注册登记的真实世界队列研究

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Predictors of Relapse Following Transition to Ofatumumab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

　　

引言：Ofatumumab（OFA）是复发缓解型多发性硬化（RRMS）的新兴治疗，但既往疾病修正治疗（pDMT）对转换后结局的影响尚不清楚。目的：评估MSBase注册登记中入组的成人RRMS患者从选定pDMT转换至OFA后第一年复发的预测因素。结果：在866例患者（中位扩展残疾状况量表[EDSS] 2.5）中，10.5%在OFA治疗第一年发生复发。与从注射治疗转换相比，从fingolimod转换与更高的复发风险相关（风险比[HR] 1.89，95%置信区间[CI] 1.03–3.44，p=0.038）。OFA启动时较高的EDSS（HR 1.25，95% CI 1.09–1.43，p=0.001）以及pDMT停用前一年内复发（HR 1.75，95% CI 1.01–3.03，p=0.045）也预测复发。洗脱期时长在总体队列中与复发无关，但在fingolimod转换者中较长洗脱期增加复发风险（HR 1.34，95% CI 1.01–1.79，p=0.044）。结论：转换至OFA后复发受基线残疾、近期复发和既往fingolimod使用影响。较短洗脱期可能降低fingolimod转换者的复发风险。这些发现支持个体化监测，并进一步研究以优化RRMS的治疗转换。

复发缓解型多发性硬化（RRMS，以复发和缓解为特征的MS病程类型）管理近年在疾病修正治疗（DMT，用于改变MS疾病进程的药物）方面取得进展，新型DMT在不牺牲临床疗效的情况下提供了给药灵活性。Ofatumumab（OFA，一种全人源抗CD20单克隆抗体）每月一次皮下给药，因安全性良好和长期持续疗效，成为高效且便捷的治疗选择。临床实践中DMT之间转换常见，原因包括疾病活动增加、不良事件或患者对给药途径与频率的偏好。OFA兼具便利性与持续疗效，使其对许多RRMS患者具有吸引力。然而，OFA在DMT谱系中仍相对较新，转换至OFA后的真实世界复发率和6个月确认的残疾进展（6mCDP，EDSS增加并持续至少6个月）数据有限。尽管ASCLEPIOS I和II等临床试验显示，从初治状态或teriflunomide转换至OFA的患者结局良好，但从其他DMT转换后的复发率和6mCDP结局仍存在文献缺口。因此，研究人员基于MSBase注册登记（MSBase Registry，国际多发性硬化纵向观察数据库）开展回顾性分析，评估RRMS患者从多种既往DMT（pDMT）转换至OFA后的第一年复发和6mCDP预测因素，以指导治疗决策并优化患者结局。

研究人员开展的研究为回顾性队列研究，数据来自MSBase注册登记，提取至2024年5月1日。复发分析中，随访限制为OFA启动后365天，患者需至少有一次随访；6mCDP分析不限制于第一年，但患者需至少三次就诊，包括基线，以评估残疾进展。主要结局为OFA首剂后第一年复发和任何时间发生的6mCDP。复发定义为无并发疾病或发热时新发或复发性神经症状持续≥24小时，且距前次复发至少30天。6mCDP定义为扩展残疾状况量表（EDSS，评估MS残疾程度的量表）评分增加≥1.5分；若基线EDSS为0或≥0.5，则分别增加≥1.0分，并持续两次连续随访≥6个月。协变量包括年龄、性别、病程和转换后随访次数。pDMT为OFA前立即使用的DMT，常伴随洗脱期（washout period，停用前药至启用新药之间的间隔），洗脱期定义为停用pDMT首次漏服日至OFA首剂日之间的天数，超过365天者排除。统计分析使用R版本4.4.3，采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归模型；单变量关联p<0.30的变量进入多变量模型，pDMT和洗脱期时长作为先验变量纳入。基于观察结果，研究人员对停用fingolimod后转换至OFA的患者进行事后亚组分析，并绘制洗脱期分布直方图。研究遵循STROBE指南，MSBase注册登记患者提供书面知情同意，各参与中心获得伦理批准或豁免，研究人员仅访问去标识化数据。

3.1 队列特征：共有866例患者纳入复发分析。多数为女性（72.1%），MS发病中位年龄31.6岁，OFA启动时中位年龄41.7岁，中位病程10.1年，中位EDSS为2.5。近一半患者（46.3%）在pDMT停用前一年内发生复发。中位洗脱期为23天，OFA中位随访为296.5天。多数患者来自Czech Republic（402例）和Australia（204例），其他来自Canada（84例）、Spain（28例）和Italy（27例）。在OFA治疗第一年，91例（10.5%）发生复发。按pDMT分组，注射治疗（INJ）为10.9%，teriflunomide（TER）为7.6%，dimethyl fumarate（DMF）为4.4%，fingolimod（FTY）为17.3%，natalizumab（NTZ）为10.1%，ocrelizumab（OCR）为10.1%。6mCDP在409例具有足够随访、可进行EDSS确认的患者中评估，中位随访418天，14例（3.4%）发生6mCDP。

3.2 单变量分析：研究人员对第一年复发和6mCDP进行单变量筛选。由于6mCDP发生率低，未对其进行多变量建模。第一年复发的单变量分析中，女性、OFA启动时EDSS、既往DMT数量、pDMT停用前一年复发以及OFA随访次数与复发相关；pDMT类别中，从fingolimod转换较注射治疗的HR为1.66（95% CI 0.95–2.88，p=0.075），未达到显著。6mCDP的单变量分析中未见显著关联。

3.3 第一年复发的多变量Cox模型：多变量调整后，从fingolimod转换较从注射治疗转换显著增加复发风险（HR=1.89，p=0.038），也较所有其他pDMT增加风险（HR=1.89，p=0.018）。基线EDSS每增加1个单位，复发风险增加25%（HR=1.25，p=0.001）。pDMT停用前一年内复发者，转换后复发风险增加75%（HR=1.75，p=0.045）。在总体队列中，洗脱期时长与复发无关（HR=1.00，p=0.447）。随访次数接近显著（HR=1.09，p=0.052），性别及其他pDMT未显示显著关联。该结果提示，基线残疾、近期复发和既往fingolimod使用可预测OFA第一年复发。

3.4 Fingolimod亚组分析：鉴于fingolimod转换者复发风险升高，研究人员进行亚组分析以探索停用fingolimod后洗脱期与OFA治疗期间复发的关系。多变量调整后，洗脱期每增加1个月，复发风险增加约34%（HR=1.34，95% CI 1.01–1.79，p=0.044）；按天解释，每增加1天约增加1%复发风险。pDMT停用前一年内复发也显著增加风险（HR=4.03，p=0.009）。其他变量未显示显著关联。该亚组分析提示，fingolimod转换者较长洗脱期增加复发风险，近期复发史者风险更高。

讨论部分总结：该研究提供了转换至OFA后复发率和残疾进展的真实世界见解，扩展了关键临床试验和近期扩展研究产生的证据。关键发现是fingolimod停药相关风险。与既往描述fingolimod停药后反弹活动的研究一致，亚组分析显示较长洗脱期与转换至OFA后复发风险增加相关，每额外1个月洗脱期HR为1.34，提示即使较短延迟也具有临床意义。Fingolimod通过S1P受体调节使淋巴细胞滞留于淋巴结，停药可导致自身反应细胞快速释放。类似复发模式也见于从fingolimod转换至ocrelizumab，强调该高风险转换需要谨慎管理。研究结果提示，缩短洗脱期可能减轻这一风险；虽然洗脱期在总体队列中无明显影响，但在fingolimod转换者中关联显著，强调治疗转换期间及时且有效B细胞清除的重要性。从其他DMT包括natalizumab转换未增加复发风险，支持OFA跨多种pDMT的可持续性和疗效。值得注意的是，从natalizumab和ocrelizumab转换后仍观察到复发，尽管洗脱期相对较短；对natalizumab而言，这可能反映已知反弹活动，而对ocrelizumab而言，原文提示这可能与B细胞再充填变异或OFA起效延迟有关。研究结果还强化了OFA降低复发率的稳健疗效，与ALITHIOS和ASCLEPIOS数据一致。既往复发史和较高基线EDSS独立关联转换后复发风险增加，提示该高危组需定制监测。6mCDP事件罕见，仅3.4%，支持抗CD20疗法包括OFA在预防残疾进展方面的有效性。OFA良好的给药特征有助于治疗持续性，在真实世界环境中优于口服和注射DMT，Hersh等支持这一观点。Alvarez等显示，从静脉ocrelizumab转换至OFA的患者维持疾病控制，6个月时未检测到新发Gd⁺病灶。Coyle等强调自我注射的便利性，在post-COVID时代尤其有利，支持持续可及性并减少门诊负担。这些益处可能应对MS中高DMT停药率，该停药率可达22.8%，与耐受性和给药负担有关；鉴于依从性是降低复发和进展风险的关键，OFA的实际用药优势可能对长期疾病控制具有重要意义。研究局限包括：未直接捕获OFA治疗依从性和顺应性；较小样本量可能导致宽置信区间和一些非显著p值，限制统计效能；6mCDP所涵盖的短期随访可能无法完全反映残疾轨迹，从而低估长期衰弱；增加洗脱期的原因如等待淋巴细胞恢复可被推断，但未在该研究中明确捕获。未来研究应整合MRI和血清神经丝轻链（sNfL，反映神经轴索损伤的生物标志物）等影像和生物标志物数据，以加深对神经退行和治疗反应的理解；长期随访也至关重要，以捕获完整残疾进展谱并验证初步发现；纳入患者报告结局将提供更全面的治疗影响评估，包括生活质量和功能状态。

结论翻译：在这项转换至ofatumumab的真实世界研究中，既往fingolimod使用与ofatumumab治疗第一年复发风险增加相关，这一临床场景可能受益于特别关注和进一步研究。研究人员的发现强调个体化治疗策略的重要性，以及需要纳入临床、影像、生物标志物和患者报告数据的纵向研究，以优化多发性硬化结局。