mGluR2/3受体激动与拮抗对小鼠活动性厌食（ABA）模型的影响：急性期食欲、体重与生存结局的恶化效应

《Neuropharmacology》：Effects of metabotropic 2/3-glutamate receptor agonism and antagonism on activity-based anorexia model in mice

　　

论文摘要专业翻译 代谢型2/3-谷氨酸受体（mGluR2/3）激动剂LY379268可降低活动性厌食（ABA）模型小鼠的食物摄入量和体重。mGluR2/3拮抗剂LY341495同样可降低ABA模型小鼠的食物摄入量和体重。激动剂和拮抗剂均在给药后48–72小时内对体重产生影响。激动剂和拮抗剂均对ABA模型产生不利影响。

论文解读文章

一、研究背景与科学问题

神经性厌食（Anorexia Nervosa, AN）是一种以恐惧体重增加、食物摄入减少和过度活动为特征的进食障碍，主要影响青少年和年轻女性群体，但男性同样可患病。AN对现有治疗具有较强抵抗性，复发率高，除阿片类药物使用障碍外，其致死率超过所有其他精神疾病。目前尚无针对AN的特效药物，临床上使用的抗抑郁药和抗精神病药仅用于治疗共病的精神症状（如焦虑、抑郁和强迫倾向），而非疾病本身。主要治疗手段仍局限于心理治疗、心理教育和营养咨询。

活动性厌食（Activity-Based Anorexia, ABA）模型是临床前研究中最常用的AN动物模型，能够较好地模拟AN的生物学特征，包括在饥饿状态下优先选择活动而非进食的行为模式。该模型通过引入自由转轮并限制每日进食时间（每日1.5小时，持续5天），使模型小鼠出现自发性食物摄入减少和高活动量的厌食表型。

代谢型谷氨酸受体（mGluRs）是治疗脑疾病的潜在靶点。与离子型谷氨酸受体（NMDA和AMPA）不同，mGluRs对突触传递起调节而非介导作用，因此靶向mGluRs的药物可能具有更少的副作用。mGluR2和mGluR3属于第II组代谢型谷氨酸受体，通过G_i/G₀型G蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶活性，通常减少谷氨酸或GABA的释放并降低神经元兴奋性。已有研究表明，mGluR2/3激动剂具有抗精神病样和促认知作用，并持续在多种焦虑动物模型中表现出抗焦虑活性；而mGluR2/3拮抗剂则提供了一种潜在更安全的快速抗抑郁途径。值得注意的是，氯胺酮的抗抑郁相关作用机制与mGluR2信号通路汇聚，且mGluR2/3激动剂相比氯胺酮不具有成瘾性和镇静作用。

然而，经典抗抑郁药（如SSRIs）在AN治疗中的临床效果不一致，氯胺酮虽被认为是AN的潜在治疗药物，但其作用机制与谷氨酸系统密切相关。基于上述背景，研究人员提出以下科学问题：调节mGluR2/3受体活性是否能够改善ABA模型小鼠的厌食表型？为此，研究系统评估了mGluR2/3激动剂LY379268和拮抗剂LY341495对雌性ABA模型小鼠急性期厌食行为发展的影响。

二、主要技术方法

本研究采用雌性C57BL/6JRcc小鼠（6–10周龄，来源于赫尔辛基大学实验动物中心，原始来源为Envigo/Inotiv公司），在倒置昼夜节律条件下饲养。实验分为两部分：实验1测试mGluR2/3激动剂LY379268（1 mg/kg和3 mg/kg），设置9个组别，包括食物限制组（转轮锁定）、转轮组（自由进食）和ABA组（限时进食+自由转轮）；实验2测试mGluR2/3拮抗剂LY341495（1 mg/kg），设置ABA+LY和ABA+Saline两组。药物经皮下注射，每日一次，注射后30分钟开始1.5小时限时进食。通过无线转轮系统连续记录活动量，每日测量体重、食物摄入量和饮水量。当体重下降达到初始体重的22–25%时判定为达到终点并终止实验。采用混合效应模型（REML）、双因素重复测量方差分析、log-rank Mantel-Cox检验及Tukey和?ídák多重比较检验进行统计分析。

三、研究结果

3.1 实验1：mGluR2/3激动剂LY379268的效应

ABA协议显著影响小鼠生存率（48小时生存率80%，72小时为60%，96小时为22.5%），而食物限制组和转轮对照组生存率显著更高。LY379268在3 mg/kg剂量下将ABA小鼠48小时生存率从80%降至60%，72小时从60%降至10%，而1 mg/kg剂量未产生如此严重的影响。在体重方面，LY给药不影响转轮组小鼠的体重；ABA组和食物限制组均较转轮对照组显著减轻体重。3 mg/kg剂量的LY在ABA组中显著加剧了体重下降（第2天和第3天与盐水组相比差异显著），而1 mg/kg剂量未产生显著影响。在食物摄入方面，ABA组小鼠每日1.5小时内的食物摄入量显著低于食物限制组。3 mg/kg剂量的LY在ABA组中于所有处理日均显著减少食物摄入，1 mg/kg剂量仅在第3天产生显著影响。在食物限制组中，两种剂量均在第1天和第3天显著减少食物摄入。LY给药不影响转轮组的24小时食物摄入量，各组饮水量无显著差异。在活动行为方面，ABA组的总日活动量显著高于自由进食的转轮组，但LY治疗未显著改变总日活动量或光期预期性活动。然而，3 mg/kg剂量的LY在注射后6小时内显著抑制了ABA组和转轮组的暗期活动比例，表明该剂量具有短期活动抑制作用，但未改善体重下降。

3.2 实验2：mGluR2/3拮抗剂LY341495的效应

LY341495（1 mg/kg）给药组与盐水组在ABA模型中的生存率无显著差异，但拮抗剂组的体重下降显著更快，48小时内从初始体重的约89%降至约83%，显著低于盐水组。在食物摄入方面，LY拮抗剂显著减少了ABA小鼠的食物摄入量。在活动方面，LY拮抗剂组的转轮活动量显著高于盐水组。实验前两组在体重、食物摄入和活动量方面均无基线差异。

四、讨论与结论

研究结果表明，无论采用激动剂还是拮抗剂调节mGluR2/3受体，均对ABA模型小鼠的急性期厌食表型产生不利影响，主要效应在给药后48–72小时内显现。激动剂在3 mg/kg剂量下虽减少了限时进食组和ABA组的食物摄入，但对食物限制组体重的损害程度不及ABA组；拮抗剂在1 mg/kg剂量下同样减少食物摄入并增加活动量。两种相反方向的药理学操作在食物摄入和体重方面产生相似的不利效应，但在活动行为上表现出相反方向的作用：激动剂短期内抑制活动，拮抗剂则增加总日活动量。这种“悖论性”效应此前在抑郁症模型中也曾观察到，可能与两种操作汇聚于共享的下游神经环路（如下丘脑室旁核、丘脑中央核、中央杏仁核、臂旁外侧核和终纹床核）有关。研究局限性包括仅使用雌性小鼠、未直接阐明mGluR2/3驱动ABA表型的具体机制，以及mGluR2/3靶向在厌食相关环路功能障碍背景下可能特异性不足。结论指出，药理学靶向mGluR2/3对ABA模型的厌食症状具有快速不利影响，影响食物摄入、体重下降和生存率；尽管mGluR2/3拮抗剂与氯胺酮的作用可能存在汇聚，但拮抗剂并未改善诱导性厌食动物的状况，反而使其恶化；令人意外的是，激动剂的相反作用在行为和生理效应上与拮抗剂相似，但在身体活动方面仍产生相反效果。未来研究需进一步阐明这些效应与谷氨酸能传递相关的机制。