基于多糖的药物偶联物及相关递送系统用于阿尔茨海默病：从分子设计到转化挑战

《Neuroscience》：Polysaccharide-based drug conjugates and related delivery systems for Alzheimer’s disease: from molecular design to translational challenges

•共价偶联物和载药载体需要分别进行评价。
•仅凭脑相关信号无法证实药物已跨越血脑屏障（BBB）。
•壳聚糖和透明质酸片段需要进行针对具体制剂的免疫测试。
•小胶质细胞对药物的摄取既可以促进也可以限制药物到达预定靶点。
•应同时测量脑内暴露量、货物释放情况和靶点结合情况。

## 引言

阿尔茨海默病（AD）同时表现为淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白病理改变，以及突触、免疫、血管和内溶酶体系统的变化（Cummings等，2024；DeTure和Dickson，2019；Erickson和Banks，2013；Perneczky等，2024；Xiao和Zhang，2024）。已获批的抗淀粉样蛋白抗体在特定患者中显示出适度的临床延缓作用，而许多候选小分子和生物制剂疗法面临靶位暴露量的限制（Cummings等，2024；Perneczky等，2024）。递送设计必须明确活性物种、给药途径以及其发挥作用的具体区室。

血脑屏障（BBB）限制了多种生物制品以及亲水性或快速清除药物在脑内的暴露（Wu等，2023；Pandit等，2020）。多糖化学能够实现共价负载物偶联、表面修饰和控释，但本身并不能赋予血脑屏障转运能力、低免疫原性或临床疗效（Barclay等，2019；Mahadik等，2024）。主要障碍包括：微血管的种属差异（Song等，2020）、依赖亲和力的内皮滞留（Yu等，2011）、蛋白冠效应（Salvati等，2013）、小胶质细胞捕获（Zhao等，2020），以及完整药物与释放药物暴露量难以区分的问题（Yokel，2020）。

本文是一篇选择性叙事性综述，按构型、负载物、给药途径、BBB证据、靶点结合和转化局限等方面，对透明质酸（HA）、壳聚糖、环糊精、右旋糖酐、海藻酸和果胶中与AD相关的代表性研究进行比较。表1涵盖了共价偶联物、载药或包被载体、主客体复合物、静电组装体系以及具有固有活性的多糖；这些类别之间不能相互替代。关于天然多糖与AD的更广泛综述可参阅Zhang等（2022）的文章。

血脑屏障是由具有紧密连接的内皮细胞构成的神经血管界面，并由周细胞、星形胶质细胞足突和细胞外基质共同支持（Erickson和Banks，2013；Bazi Alahri等，2023；Huang等，2024）。它调节营养物质和药物的交换；AD中屏障完整性的改变并不意味着聚合物构建物能够均匀递送至脑实质。

脑内皮细胞对某些小分子采用被动扩散，对营养物质采用载体介导转运，对特定配体采用受体介导转运，并对许多外源性物质进行主动外排（Bazi Alahri等，2023；Huang等，2024）。内皮结合或摄取可能最终导致循环再利用或溶酶体处理，而非有效的外侧（基底侧）转运（Yu等，2011）。给药途径应与活性物种到达靶标的机制加以区分。

AD中的BBB变化包括血管损伤和异质性通透性改变（Erickson和Banks，2013）。这些变化可能影响药物暴露量，但并不能确立可靠的递送途径：渗漏可能因疾病阶段和脑区不同而异，还可能引发安全性顾虑。图1总结了给药途径和神经血管组织，图2A描绘了经鼻给药途径的示意图；后文各节将把这些机制与仅测量脑相关信号的实验加以区分。

脑相关信号并不能证实有效的血脑屏障转运：材料可能仍滞留在血管内或内皮细胞中，荧光标记物可能无法追踪完整的载药构建体（Yokel，2020）。更强的证据应结合灌流和血管校正、在适当情况下进行毛细血管脱除、同时测量完整载体和释放的负载物、进行区域和细胞特异性定位分析以及靶点结合检测。临床对照项目具有参考价值：静脉注射的羟丙基-β-环糊精（Trappsol Cyclo；NCT05607615）已进入一项注册为2期的早期AD研究，申办方将其描述为2b期（ClinicalTrials.gov A，2026；Cyclo Therapeutics，2026）。转铁蛋白受体穿梭抗体trontinemab已进入3期TRONTIER研究（Smith等，2025）。上述两个项目均未验证本文讨论的共价多糖-药物偶联物的血脑屏障递送；临床试验分期本身并非临床疗效的证据。以下材料部分将运用这些区分标准。更广泛的CNS纳米技术文献同样将内皮结合与脑实质递送区分开来（Luo等，2025）。

多糖能够实现负载物偶联、配体展示以及释放或制剂方式的改变（Barclay等，2019；Mahadik等，2024）。这些效应取决于分子量、取代度、电荷、给药途径和降解产物；内皮结合不应等同于转胞吞作用，脑摄取也不应等同于具有药理学活性的暴露（Yokel，2020）。

在药物递送设计中，AD病理定义了不同的细胞外、细胞内和血管靶点。细胞外Aβ、细胞内tau、小胶质细胞反应和内溶酶体缺陷需要不同的负载物和不同的区室访问途径（DeTure和Dickson，2019；Hong等，2025；Zhu等，2025）。临床异质性也影响任何单一模型或靶点的适用性；一种制剂在某一实验条件下的结果不能确立其在AD中的普遍疗效。

尽管Aβ和tau仍然是AD诊断和治疗开发的核心标志物，但它们并不能完全解释疾病的临床和生物学异质性（DeTure和Dickson，2019；Xiao和Zhang，2024；Hong等，2025；Breijyeh等，2020；Lin等，2025）。过去十年的研究表明，内溶酶体转运障碍、线粒体功能障碍、脂质稳态失衡和固有免疫激活也对疾病进展有重要贡献。APOE、TREM2、SORL1、ABCA7和BIN1等遗传风险因子进一步支持了脂质处理、小胶质细胞反应、囊泡转运和Aβ清除通路的重要性（Barnes和Yaffe，2011；Brookmeyer等，2007；Arvanitakis等，2019；Athar等，2021）。这些机制与药物递送直接相关，因为它们不仅影响神经元的易损性，还影响治疗载体在AD大脑中的转运、滞留或清除方式。

当前治疗手段仍然有限。胆碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏）通过增强胆碱能神经传递提供症状改善，而美金刚通过非竞争性NMDA受体拮抗作用减轻谷氨酸介导的兴奋性毒性（Xiao和Zhang，2024；Breijyeh等，2020；Athar等，2021）。这些药物可能在一段时间内帮助稳定症状，但并不能阻止潜在的神经退行性过程。

仑卡奈单抗和多奈单抗在生物标志物确认的早期AD特定患者中显示出适度的临床下降延缓效果（Cummings等，2024；Perneczky等，2024）。反复给药、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）和患者选择仍然是重要的局限。美国对阿杜卡努单抗的加速批准已于2024年11月撤回（Food and Administration，2024）。这些进展为暴露量和安全性要求提供了背景，但并不能证明新的载体系统能够改善疗效。

递送系统必须将活性物种以足够的暴露量放置于相关的脑区、细胞和亚细胞区室，同时限制外周效应。聚合物的可调化学性质只有在制剂确实产生了相对于游离负载物和匹配的非共价载体的可测量药理学优势时才具有意义（Yokel，2020）。

材料部分对每个实例应用相同的评估框架：该构建体是什么、在何处给药、有哪些证据表明活性负载物到达了预期的脑靶点、以及哪些仍然未经测试？表1在这些维度上对代表性体系进行了比较。

多糖含有支持共价偶联和其他修饰的官能团（Wu等，2023；Abbott，2013）。分子量、取代度、电荷和连接化学决定了特定产品的行为；仅凭聚合物名称无法预测其在体内的循环、血脑屏障进入或释放特性。

潜在优势如水相容性和生物降解性具有产品特异性。分子量分布、取代度或脱乙酰度、电荷、杂质和降解产物均可影响暴露量和免疫反应（Barclay等，2019；Puri等，2025）。透明质酸片段和壳聚糖尤其需要进行直接的免疫测试，而非假定其具有最小免疫原性（Bueter等，2014；Soko?owska等，2014；Dong等，2016；Chistyakov，2019）。

真正的多糖-药物偶联物是指聚合物与负载物之间通过共价键连接的产物；包封、表面包被和环糊精包合复合物不符合该定义。连接子可以改变稳定性和释放特性，但必须测量其断裂情况以及活性物种的身份。氧化性和酸性环境并非AD组织所特有，因此不能仅凭刺激响应性设计就推断出选择性脑释放或降低的系统性毒性（Mahadik等，2024）。

转铁蛋白受体、胰岛素受体或LRP1的配体可用于研究内皮转运（Wu等，2023；Pandit等，2020）。CD44在多种组织中结合HA，但并非公认的血脑屏障通用穿梭载体。受体表达、内皮摄取和全脑荧光并不能各自独立证明基底侧转胞吞作用；高亲和力结合可能增加内皮滞留（Yu等，2011），吸附的蛋白质可能遮蔽靶向配体（Salvati等，2013）。决定性的终点是在目标细胞中的活性物种暴露量和靶点结合情况。

HA、壳聚糖、环糊精、右旋糖酐、海藻酸和果胶在化学性质和AD特异性证据水平方面存在差异（表1）。各节将首先确定所引构建体属于偶联物、载药/包被载体、复合物还是具有固有活性的多糖，然后判断实验实际支持了哪些BBB、释放和疗效方面的论断。

HA具有羟基和羧基，可实现偶联和表面修饰（Grieco等，2022；Djoudi等，2022）。其分子量、取代度和透明质酸酶介导的片段化影响分布和生物活性。与CD44的结合可能影响细胞结合和中枢神经系统滞留，但本身并不能确立血到脑的转运或选择性小胶质细胞递送。

已开发了多种HA基偶联物以干扰AD病理的不同阶段。一种策略侧重于直接减少淀粉样蛋白聚集。Greco及其同事将内源性二肽肌肽偶联到HA上，证明与游离肌肽相比，该偶联物在抑制Aβ42纤维形成和减少Aβ诱导的细胞毒性方面具有增强的效果（Greco等，2020）。类似地，负载姜黄素和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的双功能HA纳米凝胶显示出比任一化合物单独作用更强的Aβ聚集抑制能力，支持了在单一载体中结合多种抗淀粉样蛋白机制可能产生协同治疗效果的概念（Jiang等，2018）。

一种HA-17β-雌二醇偶联物改善了去卵巢大鼠的胆碱能功能和认知指标（Chen等，2023）。该雌激素缺乏模型并不能确立AD疗效、改善的血脑屏障转运或降低的外周毒性。另有研究将白藜芦醇和寡聚原花青素接枝到B6功能化的HA纳米粒上，改善了实验结果（Zhang等，2022）。全器官和组织荧光数据支持了分布观察，但并未量化完整偶联物、释放的多酚或脑实质靶位暴露量（Zhang等，2022）。图3A-D展示了载体、淀粉样蛋白染色和行为学指标。

HA掺杂的纳米转移体在经鼻给药后增加了大鼠全脑中多奈哌齐的测量浓度（Salem等，2024）。多奈哌齐的定量分析并不能证明完整的囊泡从鼻部直接转运至脑内，因为经全身吸收后经血脑屏障进入是另一种可能性。HA修饰的胞胆碱转双分子层囊泡也在大鼠模型中进行了评估（AbouElhassan等，2022）。在脑室内注射HA结合抗体可增加小鼠的中枢神经系统滞留（Schwinghamer等，2026），这为直接中枢给药后的滞留提供了信息，而非从血液经血脑屏障渗透的证据。

除药物递送外，HA还显示出作为多功能诊疗平台的潜力。HA包被的氧化铁纳米凝胶在抑制Aβ聚集的同时提供了磁共振成像能力，展示了在单一纳米系统中结合诊断和治疗的可能性（Chen等，2022）。

HA相关实例涵盖了共价偶联物、接枝颗粒、掺杂囊泡和无机杂化物。其暴露量和安全性不能仅凭共有的HA标签推断。需要设置游离负载物和HA非共价载体的匹配对照，以检验共价偶联的价值。HA片段大小、纯度和细胞背景也影响免疫学解释，如下文讨论。

低分子量HA已在单核细胞/巨噬细胞中诱导磷脂酶A2依赖性的类二十烷酸产生（Soko?owska等，2014），但另一项研究表明无内毒素的HA及其片段未刺激巨噬细胞和树突状细胞产生多种细胞因子反应（Dong等，2016）。星形胶质细胞中也观察到了与大小相关的炎症指标变化（Chistyakov，2019）。对于AD制剂，既不能假定其具有普遍的促炎活性，也不能假定其具有免疫中性。应对具体的HA构建体和降解产物进行免疫测试，包括使用测量内毒素含量、大小分布、仅聚合物对照和仅负载物对照，以及在小胶质细胞靶向研究中使用人源小胶质细胞。

壳聚糖的电荷和黏膜黏附性可增加鼻内给药后的滞留时间（Puri等，2025；Biswas等，2025）。但相同特征也可能导致黏液捕获或上皮效应；分子量、脱乙酰度、盐型和制剂条件均会影响其性能。大多数AD相关实例是载药壳聚糖或壳聚糖包被载体，而非共价壳聚糖-药物偶联物。其途径特异性性能应通过实验确定，而非将壳聚糖视为普适的血脑屏障穿梭载体。

甘露糖功能化的壳聚糖包被PLGA颗粒共递送大麻二酚和脑源性神经营养因子（BDNF），研究者对其载药量、释放特性和细胞摄取进行了表征（Mahanta等，2024）。

该研究支持了制剂方案和机理假设，但尚未在体内建立血脑屏障（BBB）跨胞转运、脑内药代动力学或持久的治疗获益。负载药物由包衣PLGA系统承载，并非共价连接至壳聚糖。壳聚糖负载或包衣载体也已与阿仑膦酸盐在脑室内注射链脲佐菌素（ICV-STZ）模型中（Zameer等，2021年）、与白藜芦醇苷（polydatin）在氯化铝诱导的大鼠模型中（Zarneshan等，2025年）以及其他与AD相关的载荷（Ezzaki等，2025年）进行了评估。这些模型结果拓宽了临床前文献的范围，但并未确立壳聚糖类物质的整体BBB跨胞转运功能或壳聚糖-药物的共价机制。全乙酰化壳聚糖低聚糖作为活性衍生物而非被动药物载体进行了研究（Hao等，2023年）。

鼻用壳聚糖制剂可能通过嗅神经或三叉神经通路进入，但鼻给药同样会引起全身吸收，并受到沉积、清除、黏液捕获和剂量体积的限制（Elmosbah等，2024年；Zhang等，2023年）。在氯化铝诱导的大鼠模型中，装载利伐斯的明（rivastigmine）的壳聚糖纳米颗粒改善了生化指标和组织学指标（Elmosbah等，2024年）。该急性暴露模型不等同于人类AD，行为或组织学改善也无法确立直接的鼻-脑转运。图2A-C展示了通路假设和模型读数，而非BBB旁路的测量。关于鼻到脑纳米药物的综述讨论了这些通路与测量方面的局限性（Huang等，2024年）。

壳聚糖在AD领域的主要应用是特定的给药方案，尤其是鼻内给药，而非经过证实的普遍提高脑内暴露水平。其安全性取决于实际产品和给药途径。在预激活的固有免疫细胞中，纯化壳聚糖激活了NLRP3炎症小体并促进了IL-1β的释放（Bueter等，2014年）；这一结果不能自动推广至所有制剂或人类AD小胶质细胞。在测量炎症小体激活、细胞活力、吞噬作用、鼻毒性及重复给药暴露时，应附有规格说明和仅含聚合物的对照。

环糊精形成非共价主-客体络合物，可提高表观溶解度（Park等，2021年）。包合络合物不是药物偶联物。Park等人通过硫缩酮键将美金刚（memantine）与琥珀酰-β-环糊精连接，并报告了氧化释放和基于细胞的NMDAR1读数（Park等，2021年）。脑内荧光使用单独的标记环糊精替代物进行测量，而非通过定量灌洗脑实质中的完整美金刚偶联物和游离美金刚。因此，该化学信息具有参考价值，但对于该构建体，BBB的有效转运和AD疗效仍未确立。

一种介孔硒平台使用β-环糊精纳米阀门和冰片同时承载白藜芦醇（Sun等，2019年）。其多组分治疗改善了APP/PS1小鼠的结局，但无法从完整制剂中推断各成分的贡献和目标脑组织释放药物的浓度。它属于无机杂化体系，而非环糊精-药物偶联物。

分子模拟和单独的Aβ挑战研究提示羟丙基-β-环糊精可能存在固有作用（Rezaeisadat等，2024年；Yalcin等，2024年）；模拟的相互作用并不等同于体内的靶点结合。环糊精-杯芳烃共聚体负载胰岛素改善了5xFAD小鼠的模型读数（Zhang等，2024年），但属于超分子体系而非胰岛素偶联物。一项早期AD静脉注射Trappsol Cyclo的注册研究（ClinicalTrials.gov. A, 2026年；Cyclo Therapeutics, 2026年）为一种活性环糊精产品提供了临床对照，但未验证这些临床前载体或其BBB机制。一种精油/β-环糊精包合络合物提供了另一个基于模型的主-客体实例，而非偶联物（Alexandre-Silva等，2024年）。

氧白藜芦醇-β-环糊精是一种主-客体络合物。分子对接提示可能存在的HDAC2相互作用，且该制剂改善了脑室内注射链脲佐菌素大鼠模型的生化指标和行为学结局（Agarwal等，2024年）。分子对接和毒性模型无法确立人类AD中的靶点结合或完整络合物的脑内递送。图3E-F展示了分子对接、生化数据和组织学数据。

现有证据涵盖共价前药、包合络合物、活性环糊精、超分子共聚体和无机杂化体系。这些结构具有不同的机制、给药途径和不同级别的脑内暴露证据。早期AD的Trappsol Cyclo研究针对活性环糊精；本文讨论的偶联物和络合体系仍处于临床前阶段（ClinicalTrials.gov. A, 2026年；Cyclo Therapeutics, 2026年）。

右旋糖苷（Dextran）是一种水溶性葡萄糖基多糖，可功能化用于药物载体或前药设计（Chen等，2020年）。其没有已确立的固有BBB穿梭功能。分子量、取代方式、载荷连接方式和给药途径决定了各系统的药理学解释。

右旋糖苷硫酸钠（DSS）是一种活性硫酸化多糖，而非药物偶联物。在一项机制研究中，DSS干扰了Aβ寡聚体与细胞朊蛋白的结合，并挽救了海马切片长时程增强（LTP）（Aimi等，2015年）。这一离体观察结果并未确立脑内药代动力学、体内AD疗效或临床批准的DSS治疗AD方案。该Aβ-PrPc相互作用有更为广泛的机制文献（Fu?ek等，2025年），但该背景并不改变DSS的证据水平。

右旋糖苷也作为代谢靶向治疗的平台进行了研究。Zhang等人开发了基于右旋糖苷的前药胶束，同时携带那格列奈或维生素E琥珀酸酯以及胰岛素。这些多功能制剂改善了AD小鼠模型中的葡萄糖代谢、减轻了氧化应激、保护了线粒体功能并改善了认知缺陷（Zhang等，2022年）。这些发现支持了一个日益增长的共识，即纠正代谢功能障碍可以补充传统的抗淀粉样蛋白治疗策略。

基于右旋糖苷的聚电解质复合涂覆纳米乳剂通过鼻内途径递送了普兰林肽，并改善了小鼠Aβ1-42给药后的行为学读数（Zuglianello等，2024年）；相关制剂还探索了胰岛素和普兰林肽的组合（Zuglianello等，2023年）。这些属于静电组装体系，而非共价肽偶联物。鼻给药后的行为学获益不能证明完整肽的脑内暴露或独立于全身吸收的直接通路。

右旋糖苷支持共价前药设计和载肽静电组装体系，但两种结构均未确立一般的BBB靶向功能。未来研究应定量测量灌洗脑组织中的完整构建体和活性载荷，区分鼻给药后的局部和全身暴露，并与匹配的游离载荷制剂进行比较。

海藻酸是一种阴离子多糖，其羧基支持修饰，其凝胶化可改变药物释放。分子量、组成和交联方式决定了特定制剂的行为。这些特性促使递送领域的研究，但未确立脑内靶向或AD中的疗效。

海藻酸-去铁胺偶联物保留了铁结合活性，并在制剂和体外试验中显示出氧化响应和稳定性特性（Tian等，2016年）。此类化学可能与AD中的铁相关损伤有关，但引用的研究并未展示AD模型中的疗效、直接BBB转运或临床有用的脑内浓度。因此，声称具有AD治疗优势的说法仍属假设。

海藻酸可支持凝胶和释放改变，包括姜黄素-海藻酸偶联物设计（Cirillo等，2023年）。海藻酸衍生低聚糖分别影响了小胶质细胞炎症和Aβ吞噬读数（Zhou等，2015年），但它们属于活性多糖而非递送偶联物。这些邻近发现为AD研究提供了动力；但它们并非在病变脑组织中优先释放的证明。

目前海藻酸偶联物和活性低聚糖为AD提供了化学和机制线索，而非已确立的脑内递送。研究应将化学定义的构建体与其游离载荷和匹配载体进行比较，然后测量活性物种的脑内暴露、靶点结合和产品特异性安全性。

本文综述中的果胶证据涉及活性果胶衍生多糖和一种物理负载的透皮贴片，而非经过验证的穿越BBB的果胶-药物偶联物（Zhou等，2018年；Kodoth等，2019年；Akg?l等，2024年）。在比较产品时，应注明酯化度、支化和分子量等结构性质。

一种枸杞果胶样多糖（LBP1C-2）在培养细胞中减少了Aβ42的生成并改变了APP加工读数（Zhou等，2018年）。这支持了体外活性多糖假说，而非偶联药物递送的增强或已证明的BBB转运。

改性柑橘果胶改善了东莨菪碱诱导的大鼠模型中的炎症和认知指标（Akg?l等，2024年）。东莨菪碱是一种急性药理学挑战，而非渐进性AD；该研究无法确立疾病修饰或选择性脑内递送。关于半乳糖凝集素-3的声称需要直接靶点结合的证据。

一种果胶-银纳米复合贴片物理负载了多奈哌齐并显示了透皮释放特性（Kodoth等，2019年）。它既不是果胶-多奈哌齐偶联物，也不是中枢神经系统暴露的证据；脑内递送和任何AD获益需要单独的药代动力学和疗效测试。

果胶仍是一个相邻但相对不成熟的AD递送平台。活性果胶研究和透皮贴片不能作为果胶-药物偶联物的证据合并使用。未来工作应报告构建体的化学、活性物种的血浆和脑内暴露以及产品特异性免疫安全性。

临床转化需要超越啮齿动物脑相关信号。人脑和鼠脑微血管存在重要的转录组学差异（Song等，2020年），且受体结合可能导致内皮保留而非基底膜侧转运（Yu等，2011年）。因此，小鼠摄取优势并不能确立人类暴露优势。前述材料部分在解释疗效前区分了通路、完整载体、释放药物和细胞靶点。

疾病阶段也影响递送效率。大多数临床前研究使用年轻转基因小鼠，病理相对均一，而人类AD跨越数十年发展，涉及衰老、血管功能障碍、APOE基因型、炎症、代谢损害和混合病理。这些因素改变BBB通透性、内皮转运、周细胞覆盖和小胶质细胞活性。因此，在受控动物模型中观察到的药物分布可能不反映人类AD脑中的异质性递送环境。

荧光和全脑药物浓度无法区分血管保留、内皮摄取、脑实质进入、细胞摄取、完整偶联物和释放载荷（Yokel, 2020年）。研究应将灌洗血浆和脑浓度-时间测量与血管校正、适当时的毛细血管剥离、区域性和细胞分辨率分布、载荷释放动力学以及靶点结合配对使用。这一标准改变了对鼻用HA多奈哌齐（Salem等，2024年）、壳聚糖通路研究（Elmosbah等，2024年）和环糊精荧光替代物（Park等，2021年）的解读；每种报告了递送序列的不同部分。

必须针对载荷和目标靶点指定定量推进/停止基准，而非从聚合物类别进行假设。以小分子为例，前瞻性地比较未结合脑间质浓度与测定的细胞EC50，跨越明确的给药间隔，并在可行时测试受体占有率或靶点特异性药效学生物标志物（Liu等，2009年）。这是一种示范性设计标准，而非通用疗效阈值。每克注射剂量百分比可以描述分布，但没有血浆暴露、血管校正和完整-游离物种的区别，无法确立靶点部位剂量（Yokel, 2020年）。

产品定义也是安全性问题。分子量分布、取代度和位点、连接体类型、配体密度、游离药物比例、残留试剂、内毒素、降解产物、粒径和电荷可能同时改变暴露和固有免疫反应。这些属性应在批次间进行指定和控制，并根据给药途径进行适当的重复给药测试。

候选物筛选应将化学定义的构建体与测定的靶点部位暴露、靶点结合、优于游离药物的获益和匹配的匹配非共价载体以及耐受性联系起来。人BBB和相关AD小胶质细胞系统可以测试假说，而基于生理学的药代动力学建模仅在锚定于测定的完整偶联物和释放药物浓度时有用。

小胶质细胞可以捕获到达脑中的物质并改变其细胞内命运。人类AD小胶质细胞状态因区域和疾病阶段而异，且仅部分对应于淀粉样模型小鼠中定义的疾病相关程序（Zhang等，2026年；Cheng和Ho, 2025年；Deczkowska等，2018年）。TREM2、APOE、LPL或CST7的表达本身并不能证明对聚合物构建体的选择性摄取或治疗获益。

小胶质细胞摄取可能支持针对小胶质细胞的治疗或隔离针对神经元的治疗（Zhao等，2020年）。其意义取决于材料、电荷、蛋白冠、疾病状态、载荷释放和目标靶点。受体表达和结合不能替代细胞分辨率的定位和功能结合；外周巨噬细胞摄取也必须加以考虑。

聚合物骨架可以影响免疫结局。纯化壳聚糖在预激活的固有免疫细胞中激活了NLRP3（Bueter等，2014年）；HA片段效应因大小、内毒素控制和细胞类型而异（Soko?owska等，2014年；Dong等，2016年；Chistyakov, 2019年）。这两个结果均未证明对人类AD小胶质细胞的普遍反应。应测试完整载体、单独聚合物和降解产物，并测量内毒素，配合匹配载荷对照、基线和预激活条件、细胞因子、炎症小体激活、活力、吞噬作用和溶酶体功能。免疫调节多糖颗粒的综述强化了分离骨架和载荷效应的必要性（Tziveleka等，2025年）。

小胶质细胞摄取后，材料通常经由内体和溶酶体区室转运，但目的地和释放动力学取决于制剂和细胞状态（Zhao等，2020年）。

仅测量细胞相关荧光无法揭示完整的载体、释放的药物或降解产物哪一种真正到达了药理靶点。溶酶体滞留既可以支持溶酶体或小胶质细胞靶点，也可能导致货物降解和应激。关于无源颗粒引发炎症反应的任何证据都不应推广至所有可降解多糖。每一制剂都需要在相关给药条件下直接测量连接臂裂解、载荷活性、溶酶体功能和免疫效应。内体逃逸取决于货物的作用机制：BDNF（Mahanta等，2024）、胰岛素（Zhang等，2024；Zuglianello等，2023）和普兰林肽（Zuglianello等，2024；Zuglianello等，2023）通常通过表面可及的受体起作用——活性肽必须到达这些受体，但进入胞质并非自动要求；而胞质或细胞核靶点的药物则需要有效的内体逃逸。定量胞质互补实验或货物特异性功能测定可测量该步骤（Teo，2021），仅凭摄取荧光或内体破裂无法确立有效胞质剂量。

小胶质细胞导向与神经元导向的设计面临不同权衡。在改变颗粒表面以减少或增加小胶质细胞摄取之前，应明确目标细胞、活性物种、释放位点，以及关于细胞特异性靶点结合的证据。减少吞噬的涂层可能改变蛋白吸附、内皮转运或载荷释放。因此，小胶质细胞摄取减少本身并不能作为神经元递送改善的证据，除非伴随经测量的脑区及细胞分辨暴露数据（Zhao等，2020；Salvati等，2013）。小胶质细胞受体（包括TREM2和甘露糖识别通路）只是靶向假说，并非特异性的证明；要区分受体依赖性递送与非特异性吞噬，需要竞争或受体阻断对照、细胞特异性定位、靶点结合以及有益与有害反应的测量（Zhao等，2020）。

合适的制剂应平衡血脑屏障穿越、脑细胞分布、释放以及聚合物特异性免疫效应。神经元导向制剂应限制过早捕获，同时不丧失活性物种的暴露；小胶质细胞导向制剂必须证明选择性摄取、靶点结合以及可接受的炎症小体和溶酶体反应（Bueter等，2014；Soko?owska等，2014；Dong等，2016；Chistyakov，2019）。

综述的制剂分属不同证据等级：透明质酸（HA）提供部分共价结合物和多种涂层或杂化载体；壳聚糖研究主要使用负载或涂层的鼻腔内系统；环糊精包含一种共价前药以及主-客体和有源聚合物示例；右旋糖酐提供共价胶束以及有源和静电系统；海藻酸酯具有化学信息丰富的结合物，但阿尔茨海默病（AD）验证有限；果胶证据主要来自有源多糖和一种透皮杂化体系。其血脑屏障和功能声明必须基于实际制剂和实验，而非仅凭聚合物名称。

部分临床前制剂改善了溶解度、细胞读出或行为指标。此类发现并不能确立完整的实质递送、释放载荷的靶点结合，或相对于匹配对照的实用优势（Yokel，2020）。产品推进应要求测量预期细胞或区室中的暴露-反应关系，并具备充分的安全性，而非仅凭更高的全脑信号。

人血脑屏障模型和疾病相关细胞系统可在更具代表性的环境中测试转运与反应。定量药代动力学模型只有在以血浆、血管校正后的脑组织和释放药物测量进行校准时，才有助于跨物种转化。这些工具应回答已定义的机制与暴露问题，而非作为临床转化的泛化承诺。

制造与毒理学应追踪用于解释有效性的相同属性：分子量、取代度、连接臂稳定性、游离药物、杂质、内毒素和降解产物。当载体可能改变小胶质细胞反应时，重复给药安全性、给药途径特异安全性和免疫原性尤为关键。靶点特异性药效学指标应伴随暴露与行为结局。

多糖平台只有在化学明确的制剂将活性物种递送至预期的脑内靶点、相对于适当对照改善暴露或反应，并维持可接受的神经血管与免疫安全特征时，才值得开发。目前没有任何材料类别可以替代这种制剂特异性证据来评估其在AD中的应用。

**作者贡献声明（CRediT）**
Ngoc Hong Nguyen：综述与编辑写作、初稿撰写、可视化、验证、数据整理、构思。Huong Thuy Le：初稿撰写、可视化、验证、资源、经费获取。Nhat Thang Thi Nguyen：初稿撰写、验证、经费获取、形式化分析、构思。Thuy Trang Nguyen：初稿撰写、可视化、数据整理、构思。Giau Van Vo：初稿撰写、可视化、经费获取。

本研究未获得来自公共、商业或非营利部门任何资助机构的专项拨款。

**利益冲突声明**
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

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