摘要
髓系肉瘤是急性髓系白血病（AML）的一种侵袭性髓外亚型，发生于约20%的患者，但在大规模基因组和多组学研究中仍严重研究不足。其肿瘤演化的关键驱动因素在很大程度上尚不清楚；在无症状患者中的及时检测构成了临床挑战，且有效的治疗选择有限，因为患者通常被排除在临床试验之外，使其成为一种在很大程度上被忽视的疾病实体。在本研究中，我们证明髓系肉瘤起源于髓内AML，但表现出独特的部位特异性克隆演化。这得到了髓系肉瘤独特的转录特征的支持，反映了其对髓外微环境的适应。我们建立了一个概念验证，即循环肿瘤DNA（ctDNA）测序能够捕获髓系肉瘤的分子组成，为髓外AML的分子特征分析提供了一种潜在的无创方法。我们的研究结果突出了髓内AML和髓系肉瘤之间的显著差异，包括普遍的分子演化和RAS通路激活作为疾病特征。
我们对髓系肉瘤进行了全面的多组学特征分析，确定了促进其发展的关键分子通路，并建议ctDNA作为检测方法。我们确定RAS通路激活和向实体组织微环境的转录适应是髓系肉瘤的基本特征，提示了新的治疗途径。
数据可用性
本研究中产生的所有数据均已提交至基因表达综合数据库（GEO）存储库。为本研究生成的全外显子组测序（WES）数据（n = 20个样本/6名患者）已提交至基因型和表型数据库，一旦登录号可用，该声明将更新。在此期间，该数据集可根据通讯作者A.-K. Eisfeld的要求获取。来自该数据集以及面板测序（49名患者的88个样本）的变异检测列于补充表S2中。AML和髓系肉瘤患者的Bulk RNA-seq数据（n = 108）可在GEO登录号GSE279256下获取。髓系肉瘤患者的scRNA-seq数据（n = 17）和10x Visium数据（n = 4）可在GEO登录号GSE241872下获取。额外的AML骨髓和健康对照CITE-seq数据从GSE185381下载。scRNA-seq和10x Visium数据的Seurat对象可在Zenodo上获取：https://zenodo.org/records/20015147。本手稿分析中使用的所有代码均可在GitHub上获取：https://github.com/BettinaNa/myeloid-sarcoma/。用于scRNA-seq数据质量控制和注释的脚本可在GitHub上获取：https://github.com/BettinaNa/inflammation-immune-microenvironment-adult-pediatric-AML。
