阻断突变型RAS致癌信号：2026年进展

《Pharmacological Research》：Blockade of mutant RAS oncogenic signaling: a 2026 update

　　

RAS蛋白（HRAS、KRAS、NRAS）参与细胞生长、细胞分裂和存活相关的多种生理信号转导通路。RAS蛋白具有GTP酶（GTPase）活性，在失活型RAS-GDP与活化型RAS-GTP之间转换：鸟苷酸交换因子（GEF）促进GDP被GTP替换从而“打开开关”，GTP酶激活蛋白（GAP）增强RAS内在GTP酶活力从而“关闭开关”。RAS是RAS-RAF-MEK-ERK与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT信号级联的上游组分。约五分之一肿瘤携带RAS突变，其中约75%为KRAS突变。除GTP/GDP结合位点外，RAS蛋白缺乏可结合高亲和力抑制剂的深层表面口袋，这阻碍了特异性拮抗剂开发。KRAS突变常见于胰腺癌、肺癌和结直肠癌。RAS突变包括密码子12的G12D/V/C/R、密码子13的G13D和密码子61的Q61R/K/L。过去15年研究发现了RAS Switch II口袋（开关II口袋）。Sotorasib和Adagrasib通过该口袋并与KRAS C12形成共价修饰，直接阻断KRAS，已获FDA批准用于KRASG12C非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。Daraxonrasib是野生型与突变型H/K/NRAS间接抑制剂，先与亲环蛋白A（CypA）形成复合体，再作用于活化RAS以阻断信号，已获FDA批准用于所有RAS突变胰腺癌二线治疗。

《Pharmacological Research》刊发的该文围绕突变型RAS致癌信号阻断策略展开。研究背景方面，RAS是最早发现的癌蛋白之一，但RAS蛋白除GTP/GDP结合区外缺乏深袋状配体结合界面，GDP/GTP结合亲和力又达皮摩尔级，因此长期被视为“难成药（undruggable）”靶点。RAS-RAF-MEK-ERK与PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase，磷脂酰肌醇3-激酶）-AKT-mTOR通路在生理与肿瘤发生中均居核心地位；约20%肿瘤存在RAS通路改变，胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌中KRAS突变尤其突出。临床上亟需克服直接抑制剂谱系窄、耐药机制复杂、非G12C突变缺乏有效靶向药等问题，这正是研究人员开展本综述与药物机制统合分析的现实动因。

研究人员通过整合RAS结构生物学、突变图谱、共价抑制剂研发史、分子胶（molecular glue）三元复合物研究与临床试验数据，系统梳理从KRAS^G12C直接阻断到泛RAS（pan-RAS）间接阻断的演进。结论上，RAS并非不可成药：Switch II口袋的发现使Sotorasib与Adagrasib成为可能；而CypA（cyclophilin A，亲环蛋白A）-依赖的分子胶策略则把H/K/NRAS野生型与突变型一并纳入抑制范围。其意义在于为胰腺癌等KRAS驱动肿瘤提供了超越G12C亚型、超越单纯直接抑制的新范式，也提示泛RAS抑制兼具通路反馈调控优势与正常组织毒性的双刃剑特征。

主要关键技术方法概括：研究人员并未开展湿实验操作，而是采用文献循证与临床队列数据汇总。关键方法包括RAS晶体结构与前药口袋建模、共价弹头（warhead）与Switch II口袋相互作用解析、CypA-药物-RAS三元复合物机制研究，以及基于RASolute 302Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ期随机对照试验的患者队列分析，后者样本来自美国及多国中心的不可切除胰腺导管腺癌（PDAC）人群，按RAS G12/G13/Q61突变状态分层。

研究结果部分，第一节“The structure, function, and interactions of RAS proteins（RAS蛋白的结构、功能与相互作用）”通过RAS效应叶、别构叶、P-loop、Switch I/II及GEF/GAP/效应蛋白界面分析，说明RAS靠γ-磷酸招募T35与G60维持活化构象，突变热点集中于P-loop与Switch II。第二节“RAS mutations（RAS突变）”汇总癌症中RAS突变频率，指出KRAS占约75%，G12D、G12V、G12C、G13D、Q61R为五大热点，且肺、结直肠、胰腺肿瘤的突变谱与共存突变各具特征。第三节“Development of sotorasib and adagrasib: direct orally bioavailable KRAS^G12C-mutant inhibitors（Sotorasib与Adagrasib研发：直接口服可用的KRAS^G12C突变抑制剂）”通过共价抑制概念与晶体结构研究，证明两药结合Switch II口袋并共价修饰C12，NSCLC客观缓解率约37%—43%；同时Awad等队列显示耐药可经二次KRAS突变、H95置换、MET扩增、BRAF/NRAS/RET改变及融合事件产生。第四节“Development of daraxonrasib: an orally bioavailable indirect RAS inhibitor（Daraxonrasib研发：口服可用间接RAS抑制剂）”通过Sanglifehrin A类分子胶设计证明，仅CypA-药物-RAS三元复合物可灭活RAS；RASolute 302中300 mg组客观缓解35%、疾病控制92%，Ⅲ期较化疗改善总生存（13.2对6.6个月）与无进展生存（7.3对3.5个月）。

讨论与结论部分，研究人员指出肺癌、结直肠癌、胰腺癌是全球高致死肿瘤，KRAS突变占比高但免疫疗效差。Daraxonrasib作为pan-RAS抑制剂是重要进展：一方面可阻断生理与突变RAS以压制反馈性RAS再激活，另一方面也因抑制野生型RAS带来毒性风险，且月费用约4万美元造成经济毒性。结论可译为：由于众多肿瘤与NRAS、HRAS及KRAS突变相关，Daraxonrasib这一pan-RAS抑制剂的发现代表重要进展；然而pan-RAS抑制利弊并存，阻断RAS会引发反馈性RAS信号上调，抑制全部RAS异构体虽可削弱该反馈，却因正常信号受抑而增加毒性；原则上突变癌基因产物特异性抑制优于原癌基因全抑制，而高额费用亦为其短板。