临床质子笔形束扫描（PBS）系统时间驱动FLASH投递的实验验证：面向超高剂量率（UHDR）的束流传输、束流光学与剂量学性能

《Physics and Imaging in Radiation Oncology》：Experimental validation of time-driven proton PBS FLASH delivery on a clinical proton therapy system

　　

临床质子PBS系统被改造用于FLASH投递。打开狭缝后束流传输显著增加。在等中心处达到超高剂量率（~10³ Gy s^?1）。束斑大小和传播在不同机架角度下保持稳定。布拉格峰在临床与FLASH模式间未改变。

研究背景方面，FLASH效应（以超高剂量率照射时降低正常组织毒性并维持肿瘤控制与常规剂量率放疗相当的放射生物学现象）通常涉及超过数十Gy s^?1的超高剂量率（ultra-high dose rate, UHDR）。其可重复性和机制依赖束流特征，包括剂量率、总剂量和时间投递结构。质子治疗因可照射深部肿瘤并保留质子束剂量学优势，对FLASH放疗具有吸引力。然而，常规笔形束扫描（pencil beam scanning, PBS）系统为临床治疗优化，束流电流有限、低能时束线传输降低以及能量层切换时间较长，均限制质子PBS FLASH可达到的剂量率。因此，单能质子束被提出作为质子PBS FLASH照射的实用方法。临床PBS系统采用剂量驱动点投递，即 transmission ionisation chambers 测得规定电荷后终止照射；这保证临床剂量准确，但在FLASH条件下所需束流电流超过监测系统工作范围。若干团队通过增加束线传输并修改束流监测硬件或投递策略来改造PBS系统。其中，时间驱动点投递因可利用现有临床治疗硬件而无需硬件修改而受到关注。既往研究主要关注剂量率定义和时间方面，较少研究替代投递策略实施后束流几何、扫描精度和场特征的实验验证。本研究即针对这一空白，在临床质子PBS系统上表征时间驱动FLASH实现，测量束流传输、束流特征和剂量学性能。该研究作者包括Dawid Krzempek、Jan Gajewski、Hubert Jab?oński、Anna Spaleniak、Wiktor Komenda、Konrad Gugu?a、Micha? Kamiński、Micha? Hankiewicz、Tomasz Pasiecznik、Krzysztof Suder、Leszek Malinowski、Tomasz Nowak、Natalia Moj?eszek、Marta Ba?amut、Pawe? Rogalski、Renata Kope?和Marzena Rydygier。

研究人员在波兰科学院Henryk Niewodniczański核物理研究所（IFJ PAN）的Cyclotron Centre Bronowice，使用临床Proteus? C235质子治疗系统（IBA, Louvain-la-Neuve, Belgium）开展研究。等时回旋加速器提供230 MeV质子，较低能量通过碳降能器和能量选择系统（Energy Selection System, ESS）获得，再经机架进行PBS投递。FLASH操作无硬件修改，将ESS发散限制狭缝从9.1×4.2 mm²增加至40×40 mm²（228.4 MeV），以最大化束流传输；降能器位置、偏转磁铁设定点和其他束流传输组件未改动。常规剂量驱动点投递被时间驱动方法替代。FLASH投递期间，点终止由预定义照射时间控制，在扫描控制器诊断（Scanning Controller Diagnostic, SCD）模式执行。点照射时间由临床治疗计划经内部Plan-to-SCD转换器生成。所有测量中每个点分配相同照射时间，形成等点权重。投递电荷由非侵入外部电荷测量系统独立测量，用于回溯验证。FLASH投递使用IBA系统标准step-and-shoot扫描模式，以预定义照射时间替代基于电荷的点终止。验证在228.4 MeV最高临床可用能量进行，同时在全临床能量范围表征束流传输。束流电流在治疗等中心（isocentre，机架旋转轴与束流轴交点）用标准IBA beam stop测量，电荷用校准Keithley 6517A静电计在电荷积分模式测量。束线传输为等中心束流电流与回旋加速器出口相应beam stop测量值之比。吸收剂量还用Markus Advanced电离室置于RW3固体水模2 cm深度测量；对代表性11×11点场、4 mm间距，平均场剂量率定义为测量吸收剂量除以总场投递时间，包括点照射和点间过渡时间。体模入口峰值轴上平均剂量率则由测量束流电流估算，假设高斯笔形束 profile 和水中质子阻止本领。深度剂量测量比较临床与FLASH配置的质子束能量和能量散布：用Stingray电离室（IBA Dosimetry）在水模测量228.4 MeV积分深度剂量（integral depth-dose, IDD）分布，曲线归一化至峰值，质子射程由远端R₈₀评估，布拉格峰宽度由半高全宽（full width at half maximum, FWHM）表征。笔形束 profiles 用Lynx PT探测器测量，在等中心和束流传播期间评估束斑大小与位置，机架角度为0°、180°和270°；束斑大小（σ_X、σ_Y）和位置（x₀、y₀）来自对累积探测器信号分布的高斯拟合。均匀场约4×4 cm²，由规则PBS点栅格以3、4和5 mm间距生成，机架角度为0°、180°和270°；中心3×3 cm²区域用于剂量学和体外照射应用，场分布用Lynx PT测量，平坦度在中心3×3 cm²评估，场大小由平均场 profiles 的50%信号水平确定。关键技术方法概括不超过250字：研究在临床Proteus? C235质子治疗系统上实施时间驱动FLASH投递，无硬件修改，通过打开ESS发散限制狭缝提高束线传输，用SCD模式和Plan-to-SCD转换器以预定义照射时间替代剂量驱动点终止；在228.4 MeV及全临床能量范围表征束流传输，用IBA beam stop和Keithley 6517A静电计测束流电流，用Markus Advanced电离室在RW3固体水中测吸收剂量，用Stingray电离室测IDD，用Lynx PT探测器测束斑与均匀场；样本来源为IFJ PAN的Cyclotron Centre Bronowice临床系统。

研究结果中，3.1 束流电流与FLASH剂量率特征：打开ESS发散限制狭缝增加研究能量范围内的束线传输，FLASH配置在所有能量均较高，后续束流表征在228.4 MeV进行。在228.4 MeV，束线传输从临床的8.3(0.2)%增至FLASH的57.0(0.3)%，约七倍。增加束线传输使治疗等中心束流电流约273.0 nA，回旋加速器出口约480 nA，对应约1.7×10¹² protons s^?1。基于测量束流电流，单笔形束在体模入口峰值轴上平均剂量率估算约2.0×10³ Gy s^?1，假设等中心束斑高斯σ=3 mm，水中质子总阻止本领4.13 MeV cm^?1。为评估是否达到UHDR条件，用Markus Advanced电离室在RW3固体水2 cm深度独立测量代表性均匀照射场吸收剂量。11×11点栅格、4 mm间距在约0.6 s投递25 Gy，对应平均场剂量率42 Gy s^?1；更高投递剂量产生更高平均场剂量率，因为固定点间过渡时间在总投递时间中占比随点照射时间增加而减小；实验测得较高投递剂量下平均场剂量率高达90 Gy s^?1。连续束流电流测量短期重现性优于0.1%，测量会话内变化不超过2.4%。平均场剂量率描述完整照射场投递，而体模入口峰值轴上平均剂量率描述单笔形束内剂量投递。3.2 质子束能量：打开ESS发散限制狭缝未产生可测量的质子束能量变化，临床与FLASH投递条件下深度剂量分布一致；由远端R₈₀评估的质子射程在实验不确定度内不变，两种配置R₈₀一致在0.5 mm内；布拉格峰宽度FWHM差异小于0.2 mm，表明增加束线传输未影响质子能量散布。3.3 束流光学与扫描精度：测量束流光学参数在研究机架角度间一致。等中心束斑大小σ_X和σ_Y在0°、180°和270°测量；临床束流模型预测228.4 MeV等中心束斑约2.5 mm，而FLASH测量约3.0 mm，稍大束斑与打开ESS发散限制狭缝并接受更大角发散质子一致。束流传播测量显示在等中心±20 cm范围内束斑大小系统性变化，且由距等中心距离的二次拟合良好描述。束流扫描在所有研究机架角度保持准确；相对于9点图案标称位置（以中心点为参考）的束流位置偏差低于0.5 mm，中值约0.2–0.3 mm，在临床容差内。3.4 均匀场生成：所有研究机架角度均生成均匀质子PBS场，其平坦度和尺寸支持用于FLASH剂量学和放射生物学实验。场平坦度明显依赖点间距：3 mm点间距产生最均匀场，所有机架角度平坦度低于3%，270°最低约1.8%；4 mm间距平坦度约3.0–3.6%；5 mm间距最大，180°约5%，场均匀性降低；机架角度依赖性适中。场尺寸在所有机架角度和点间距稳定，变化低于约0.3 mm；点间距间场大小小差异反映相应扫描几何而非束流投递性能变化。

讨论部分总结：研究人员在临床IBA系统上使用SCD模式和增加ESS传输，实现并表征了UHDR下时间驱动质子PBS投递；束流能量、光学、扫描精度和场生成在研究条件下保持稳定。临床质子PBS系统已用不同策略改造用于FLASH研究；与需要额外硬件和软件开发的策略不同，本工作流使用现有SCD模式并增加ESS传输，保留标准临床束流投递链。七倍束线传输增加表明ESS狭缝准直是所研究系统中限制可达到剂量率的重要因素。选择最高临床可用能量保留标准能量选择链，同时可用相同束流能量直接比较常规与FLASH投递。IDD测量显示质子射程和布拉格峰宽度在实验不确定度内不变，束流传播符合常规束流传输理论预期；所有机架角度束流扫描精度保持，点位置偏差远低于相应束斑大小。类似观察在其他质子PBS FLASH实现中也有报道。FLASH束斑较临床PBS模型稍大，与打开ESS发散限制狭缝一致；目标不是重现临床束流模型，而是表征用于剂量学和放射生物学研究的专用FLASH配置。均匀场具有足够平坦度和稳定尺寸，支持所提方法用于FLASH剂量学和体外放射生物学实验。由于SCD模式绕过 transmission chamber 反馈，独立验证束流位置对探测器校准和小生物靶点照射仍必要。本剂量学评估有局限：Markus电离室的离子复合和极性校正因子在研究FLASH条件下确定并应用于吸收剂量测量；平均场剂量率提供宏观描述，不能解析PBS照射局部时间结构；考虑单点贡献时间序列的局部剂量率度量超出本研究范围，需要进一步时间分辨剂量学表征。所提投递方法也有实际限制：单次照射序列持续时间受扫描控制器诊断模式限制约60 s，总可投递剂量还受加速器运行政策和辐射防护要求约束；连续点间固定最小间隔2 ms限制最小可达到点剂量，从而限制高电流条件下低权重点调制；缺乏实时点分辨电荷积分需要独立剂量学校验用于定量实验。研究结论翻译：总体而言，所呈现的结果表明，使用所研究的工作流，可在基于临床回旋加速器的系统上实现UHDR下的时间驱动质子PBS投递。所提出的方法保留了标准临床束流投递链，并为进一步的质子PBS FLASH研究提供了经实验表征的平台。