外周血miR-15b-5p和ABCC6是首发精神分裂症抗精神病治疗早期反应的候选生物标志物

《Psychiatry Research》：Peripheral blood miR-15b-5p and ABCC6 are candidate biomarkers of early antipsychotic treatment response in first-episode schizophrenia

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  外周血miRNA-mRNA特征与第二代抗精神病药物（SGA）早期治疗反应相关。
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  miR-15b-5p与ABCC6构成了最一致的反应相关配对。
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  miR-15b-5p、miR-584-3p和ABCC6表现出良好的预测准确性。

引言

精神分裂症（SCZ）是一种严重且致残性的精神疾病，需要药物疗法、心理治疗和社会支持相融合的综合性管理（Vita等，2022）。第二代抗精神病药物（SGA）在临床实践中被广泛应用（Leucht等，2009a）。除了改善幻觉、妄想和思维混乱等核心精神病性症状外，长期观察性研究和随访队列研究一致表明，SGA治疗可降低精神分裂症患者的复发率和死亡率（Lally和MacCabe，2015；Tiihonen等，2009）。

尽管SGA在精神分裂症管理中发挥着核心作用，但患者对SGA的临床反应存在显著的个体差异。一些患者在标准治疗下可实现症状显著缓解，但有相当比例的患者仅有部分改善甚至无反应（Kane，1999）。此外，SGA的治疗效果通常在数周后才显现（Conley等，1997），这延迟了对无效方案的识别，并使患者长期承受症状负担、功能损害以及自伤或自杀行为的升高风险（Vikas和Chandrasekaran，2011）。这些挑战不仅影响个体预后，还带来巨大的社会和经济负担，凸显了阐明治疗反应异质性机制并确定可靠预测因子的必要性。

早期预测SGA疗效的尝试主要集中在临床特征、血浆或脑脊液神经递质代谢物、神经激素水平和神经影像学指标上，但研究结果不一致，难以转化为常规临床应用（Buchsbaum等，1992；Pickar等，1984）。近期，药物基因组学和表观遗传学研究提示，微小RNA（miRNA）可能参与SGA疗效和不良反应的个体差异（Malhotra等，2004）。例如，一项针对81例精神分裂症患者和96名健康对照者的前瞻性队列研究报告，基线miR-195水平可预测后续对奥氮平的反应（Huang等，2021）；而另一项研究发现，6周的非典型SGA治疗（奥氮平、喹硫平、齐哌西酮、利培酮）与血浆miR-181b下调相关，且变化与症状改善呈正相关（Song等，2014）。然而，大多数现有研究仅关注有限数量的候选miRNA或单一mRNA靶标，且样本量通常较小，很少在系统水平上探究miRNA-mRNA调控网络。miRNA与成熟mRNA的3'非翻译区（3'-UTR）内的互补序列结合，称为miRNA反应元件（MRE），导致mRNA降解或翻译抑制。这一转录后调控层次适合整合多种上游信号并协调复杂的细胞反应。然而，关于miRNA-mRNA相互作用如何影响抗精神病药物治疗结果的研究仍处于起步阶段，对于驱动SGA反应表型异质性的特定miRNA-mRNA配对和共表达模块知之甚少。

因此，本研究招募了首发、未经药物治疗的精神分裂症患者，整合外周血miRNA/mRNA转录组测序与加权基因共表达网络分析（WGCNA）、qRT-PCR验证和双荧光素酶报告基因实验。我们的研究目的是：(1)识别与SGA早期治疗反应相关的基线miRNA和mRNA；(2)构建并验证参与反应异质性的关键miRNA-mRNA调控对；(3)探讨所选基线生物标志物对后续早期治疗反应的表观判别性能，并评估其作为未来预测模型候选标志物的潜力。

章节摘要

参与者与临床评估

本研究是在长春市第六医院精神科开展的前瞻性、非随机治疗反应队列研究，研究对象为接受第二代抗精神病药物（SGA）单药治疗的首发精神分裂症患者。抗精神病治疗并非由研究方案分配或随机化确定，而是由有资质的主治精神科医生根据个体临床考量作为常规临床诊疗的一部分进行药物选择。发现阶段

受试者基本信息与抗精神病药物疗效

测序队列包括15例未经药物治疗的首发精神分裂症患者（8例SGA应答者和7例非应答者），验证队列包括50例患者（31例应答者和19例非应答者）。在两个队列中，应答者与非应答者之间的年龄、性别、基线BPRS评分和氯丙嗪当量日剂量（CPEZ）均无显著差异（所有P > 0.05；表1）。在两个队列中，应答者的ΔBPRS均显著高于非应答者（P < 0.001）。4周后

抗精神病治疗反应的异质性：临床挑战与现有证据

医学中一个基本问题是，尽管治疗方案相似，部分患者可获得显著改善，而另一些患者则无反应。这种药物干预临床反应的变异性在精神分裂症的管理中尤为突出。约半数精神分裂症患者对标准SGA治疗无反应，即使在应答者中，症状缓解程度也存在相当大的异质性（Harvey和Rosenthal，2016）。

结论

基线外周血miR-15b-5p、miR-584-3p和ABCC6与首发精神分裂症患者后续早期抗精神病治疗反应相关，并在应答者与非应答者之间显示出初步的表观判别能力。在这些发现中，miR-15b-5p和ABCC6在发现阶段和靶向验证阶段表现出一致的相反表达模式，报告基因实验支持了miR-15b-5p与预测的ABCC6之间的序列特异性相互作用

伦理审批

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。本研究获得了吉林大学公共卫生学院伦理委员会的批准（2016-03-013）。

参与知情同意

本研究纳入的所有参与者均已获得知情同意。

资金支持

本研究得到了国家自然科学基金委员会[81673253]和吉林省健康科技能力提升项目[2025JK-PA023]的支持。

作者贡献

Q Yu和MD Jin参与了研究构想和设计。生物信息学分析和实验由MD Jin、HX Li和SH Mao完成。HM Wang、MT Xie和XX Zhang收集了临床样本。论文初稿由MD Jin和HX Li撰写。图表由YH Hao、WY Hu、HX Li和HY Ren修订。Q Yu对论文进行了批判性审阅和修订。所有作者对论文之前的版本进行了评论并批准了最终版本。

数据可用性

本研究期间产生的数据集可根据合理要求从通讯作者处获取。

知情同意与患者信息

所有参与者或其法定代表人已签署书面知情同意书，同意参与本研究并发表文章。研究已尊重参与者的隐私权。

人体与生物材料

本研究包含器官或组织供体。本研究涉及人体生物材料，已获供体或其直系亲属或法定代表人的同意，用于本研究和文章发表。本研究所使用的样本未来源于已被处决的

CRediT作者贡献声明

Mengdi Jin：撰写—初稿、资金获取、数据管理、概念构思。Hongmin Wang：资源、数据管理。Haixin Li：软件、形式分析、数据管理。Shuhua Mao：方法论、调查研究。Mengtong Xie：验证、调查研究。Yihan Hao：可视化、调查研究。Wenyin Hu：软件、调查研究。Xiangxiang Zhang：可视化、数据管理。Hongyi Ren：软件、调查研究。Qiong Yu：撰写—审阅与编辑、资金获取，

利益冲突声明

作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。

致谢

我们衷心感谢精神科医生的专业支持以及所有慷慨参与本研究的研究对象的贡献。

Mengdi Jin|Hongmin Wang|Haixin Li|Shuhua Mao|Mengtong Xie|Yihan Hao|Wenyin Hu|Xiangxiang Zhang|Hongyi Ren|Qiong Yu