疾病相关MAPT突变导致Tau核仁积聚及核仁功能障碍

《Translational Psychiatry》：MAPT mutations are associated with rDNA transcriptional hyperactivation and nucleolar stress in cellular models

　　

摘要

Tau 传统上以其在微管稳定中的作用而闻名，其病理性聚集是 Tau 蛋白病（如阿尔茨海默病 (AD) 和额颞叶痴呆 (FTD)）的核心。近期证据表明，Tau 还在细胞核和核仁中发挥重要作用，但 Tau 病理对核仁功能的影响仍知之甚少。在此，我们证明 Tau 在分化的 SH-SY5Y 细胞和人源 iPSC 神经元中都定位到核仁，且与疾病相关的 MAPT 突变与核仁 Tau 积聚增加有关（P301S、S305N 和 IVS 10 + 16）。利用高内涵成像技术，我们发现突变型 Tau 的表达与细胞核和核仁的结构扩张有关，同时三个核仁亚区的关键标志物均上调，这与核仁活性增加一致。qPCR 和核仁 RNA 选择性染料染色显示 rDNA 转录和 rRNA 加工增加，这与突变型 Tau 表达细胞中核仁生物合成输出增强一致。核仁活性的这种增加伴随着核仁应激和细胞凋亡的标志物，包括 p53 稳定化、Caspase 3/7 激活和 TUNEL 阳性。值得注意的是，在可诱导的 SH-SY5Y 模型中药物抑制 RNA 聚合酶 I 减轻了 Caspase 3/7 活性，支持升高的 rDNA 转录活性对下游凋亡信号传导具有功能性贡献。总之，这些发现确定改变的核仁稳态是与突变型 Tau 表达相关的特征，并支持核仁失调可能贡献于 MAPT 相关 FTD 中疾病相关的细胞功能障碍。