中国成人重复测量前瞻性队列中苯暴露与血糖调控异常及2型糖尿病风险：氧化应激的中介作用与炎症的加重作用

《Redox Biology》：Benzene Exposure in Relation to the Development of Glycemic Dysregulation and Type 2 Diabetes Mediated by Oxidative Stress and Aggravated by Inflammation in A Repeated-Measure Prospective Cohort Study of Chinese Adults

　　

中国成人重复测量前瞻性队列研究：苯暴露与血糖调控异常（glycemic dysregulation）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发生相关，该关联由氧化应激（oxidative stress）介导并被炎症（inflammation）加重。苯暴露与一般成人血糖调控异常相关。苯暴露与2型糖尿病风险增加相关。持续高苯暴露与2型糖尿病发病相关。炎症增强了苯暴露与血糖结局之间的关联。氧化应激介导了苯暴露与2型糖尿病之间的关联。

研究背景：环境污染日益被认为是全球慢性病负担的重要贡献因素。苯（benzene）作为一类致癌物却普遍存在于日常环境，可来自工业过程、机动车尾气、家居产品和烟草烟雾，室内外均可检出，人口密集城市和快速工业化国家如中国浓度通常较高。既往流行病学证据多来自职业环境或高污染环境，提示苯暴露与血液恶性肿瘤、生殖毒性、不良妊娠结局、神经损伤、内分泌干扰和死亡风险增加有关，但普通人群长期低剂量环境苯暴露的健康后果仍不清楚。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是全球常见慢性代谢病，亚洲人群倾向更年轻和更低体质指数（body mass index，BMI）发病。肥胖、缺乏体力活动和饮食解释部分负担，环境暴露被认为是易被忽视的贡献因素。已有研究提示苯可能参与血糖调控异常和T2DM，动物实验报告苯暴露后糖代谢紊乱，但重要缺口仍存：多数研究为横断面设计，不能阐明时间关系；有限前瞻研究多采用环境空气浓度评估暴露，不能充分捕捉个体内暴露；现有研究多聚焦特定人群和选定糖代谢终点，限制外推；氧化应激和炎症虽被提示可能参与，但在人群研究中很少被明确检验为苯暴露与血糖调控异常或T2DM的生物学联系。因此，需要来自一般人群、整合个体生物标志物苯暴露评估、综合血糖稳态和T2DM指标及氧化应激和炎症生物标志物的纵向证据，尤其在中国。研究人员基于武汉-珠海队列（Wuhan-Zhuhai cohort）一般中国人群开展重复测量前瞻性研究，重复测量尿N-Acetyl-S-(phenyl)-L-Cysteine（PMA）作为苯内暴露生物标志物，检验苯暴露对血糖调控异常和T2DM的影响及氧化损伤和炎症的潜在作用，评估PMA与T2DM和综合血糖稳态指标〔包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰岛素（fasting plasma insulin，FPI）、稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）〕的横断面和纵向关联，并评估氧化应激和炎症生物标志物的中介和交互作用。研究结论指出，苯暴露与一般人群血糖稳态受损和T2DM风险增加相关，炎症可能放大这些关联，氧化应激可能部分介导这些关联，提示苯暴露促进血糖稳态失衡和T2DM的合理生物学机制。该研究为普通人群苯暴露的糖尿病风险提供前瞻证据，并提示机制路径；论文发表在《Redox Biology》。

关键技术方法：研究基于武汉-珠海队列，基线2011—2012年纳入4812名武汉或珠海永久成年居民，随访2014—2015年。研究人员重复测定尿PMA，采用超高效液相色谱-电喷雾电离串联质谱，并以尿肌酐校正。氧化应激指标包括尿8-iso-prostaglandin F_2α（8-iso-PGF_2α）、尿8-hydroxy-2’-deoxyguanosine（8-OHdG）、血浆protein carbonyl（PC）和呼出气carbon monoxide（eCO）；炎症指标包括mean platelet volume（MPV）、neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR）和C-reactive protein（CRP）。检测FPG和FPI并计算HOMA-IR，按美国糖尿病协会（American Diabetes Association）标准定义T2DM、IFG和IR。统计分析采用一般线性模型、Logistic回归、Poisson回归、中介分析和交互分析。

研究结果：
3.1 研究人群基本特征。研究纳入3422名参与者，女性2385名，平均年龄52.3岁，平均BMI 23.9 kg/m²。尿PMA较高者更可能为吸烟者、受教育程度较高和自炊；其FPG、8-OHdG、8-iso-PGF_2α、eCO和MPV水平趋于较高。
3.2 PMA与血糖稳态标志物及T2DM。横断面一般线性模型和Logistic回归显示，PMA与FPG、FPI、HOMA-IR正相关，与IR、IFG、T2DM风险正相关；最高分位PMA组相比最低分位组有更高FPG、FPI、HOMA-IR和IR、IFG、T2DM风险。敏感性分析进一步调整饮食频率、环境空气污染和吸烟强度后关联持续。前瞻性分析中，3年随访期间ΔPMA增加与ΔFPG增加相关，ΔHOMA-IR按四分位呈类似趋势，未见ΔFPI显著关联。与持续低PMA组相比，持续高PMA组发生IR和T2DM风险最高；未发现PMA对IFG发病的纵向效应。
3.3 炎症和氧化应激生物标志物在PMA相关血糖失调和T2DM中的作用。PMA与氧化应激标志物8-OHdG、8-iso-PGF_2α和eCO正相关，与PC或炎症标志物无显著关联。炎症和氧化应激标志物与血糖稳态/T2DM的关联中，MPV与FPI和HOMA-IR正相关；NLR与FPI、HOMA-IR和IR正相关；8-OHdG与FPI正相关；PC与FPG、FPI、HOMA-IR和IFG正相关；eCO与T2DM正相关。交互分析显示，CRP和MPV升高显著增强PMA与FPG的正关联，NLR升高显著增强PMA与T2DM正关联；加性交互中，CRP与PMA对IFG有正向交互，NLR与PMA对T2DM有正向交互。中介分析显示，8-OHdG部分介导PMA与FPI关联，占总效应4.74%；eCO部分介导PMA与T2DM关联，占总效应5.97%；其他炎症或氧化应激标志物未见显著中介效应。非吸烟者中中介分析结果基本一致。

讨论部分总结：讨论认为，该重复测量前瞻性研究在一般中国城市成人中发现，较高PMA水平横断面与较高FPI和IFG风险相关，并与FPG、HOMA-IR、IR和T2DM风险存在横断面和前瞻性关联。炎症标志物CRP和MPV交互增强PMA-FPG关联，CRP增强PMA-IFG关联，NLR增强PMA-T2DM关联；氧化应激标志物8-OHdG和eCO分别部分介导PMA-FPI和PMA-T2DM关联。与既往英国生物样本库（UK Biobank）研究相比，本研究使用重复测量尿PMA作为个体暴露生物标志物，克服环境监测暴露错分局限。与韩国横断面证据一致，并通过重复测量和前瞻随访在较大中国队列中进一步证明苯暴露与不良血糖调控和T2DM发病的前瞻关联，扩展至一般人群和从早期亚临床指标到显性T2DM的较广谱结局。尿PMA浓度低于职业暴露人群，符合普通人群苯暴露较低。交互分析提示不同炎症维度可能加重苯相关血糖稳态紊乱和T2DM风险增加。CRP反映慢性低度炎症，MPV可能反映血小板活化和内皮功能障碍；苯可能干扰造血和免疫平衡。氧化应激方面，8-OHdG反映DNA氧化损伤，eCO与heme oxygenase-1（HO-1，血红素加氧酶-1）相关氧化应激相关，提示苯暴露可能通过异质性氧化应激途径影响血糖失调和T2DM风险。胰腺β细胞抗氧化能力有限，氧化DNA损伤可损害β细胞功能；苯代谢物可诱导HO-1相关氧化反应，长期HO-1激活可能通过血红素降解、游离铁释放、脂质过氧化和铁死亡相关细胞损伤参与β细胞功能障碍和T2DM。减少苯暴露需关注烟草烟雾、车辆排放和含苯消费品。研究优势包括重复测量前瞻队列、较大中国一般成人、多血糖指标和氧化/炎症标志物。局限包括未进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）、3年随访可能不足以捕捉FPI变化和IFG发病、尿PMA来自点尿可能有测量误差、中介分析假设严格、T2DM发病例数较少导致置信区间宽、随访较短、基线未诊断糖尿病前期或早期血糖异常不能完全排除、反向因果可能。

研究结论翻译：总之，本研究提供了前瞻性证据，表明在一般人群中，苯暴露与血糖稳态受损和T2DM风险增加相关。炎症反应可能放大这些关联，而氧化应激似乎部分介导这些关联，提示苯暴露可能通过合理的生物学机制促进血糖稳态失衡和T2DM的发生。需要进一步的实验研究和更长期随访的前瞻性研究来验证这些发现并阐明涉及的生物学通路。