基于血清肌酐与胱抑素C比值的肌少症指数及遗传风险与静脉血栓栓塞症的关联：一项基于人群的队列研究

《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》：Association of the sarcopenia index based on the serum creatinine to cystatin C ratio and genetic risk with venous thromboembolism: a population-based cohort study

　　

较低的肌少症指数（sarcopenia index, SI）与静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）风险升高相关。研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）的数据开展了本研究。肌少症指数较低且遗传风险较高的参与者表现出最高的VTE风险。未来研究应对肌少症指数进行纵向评估，以验证上述发现。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）是包含深静脉血栓形成（deep-vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）在内的常见血栓性血管疾病，年发病率约为1～2/1000，造成重大公共卫生负担。VTE由遗传易感性与环境风险因素相互作用驱动。肌少症（sarcopenia）指骨骼肌功能和质量进行性加速下降，可导致活动能力受损和跌倒、骨折、早逝等不良结局。机制上，肌肉丢失可能促进胰岛素抵抗和氧化应激，继而诱发炎症与内皮损伤；慢性低度炎症和内皮损伤可能促进血栓形成，参与VTE发生。当前诊断肌少症的常规方法，如双能X线吸收法、计算机断层扫描和生物电阻抗分析，资源密集且成本高，因此需要便捷、经济、临床有效的生物标志物。Kashani等人提出的肌少症指数（sarcopenia index, SI），按血清肌酐/胱抑素C×100计算，可作为肌肉质量的替代指标。已有研究关注SI与心血管疾病的关系，但SI与VTE风险关联的证据仍然缺乏。此外，多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）可量化个体对VTE的遗传易感性，但遗传易感性是否改变SI与VTE风险的关联尚不清楚。为此，研究人员基于UK Biobank前瞻性队列，旨在探讨SI与VTE风险之间的关联，并评估SI与遗传易感性的联合效应。

研究人员利用UK Biobank数据开展队列研究，该队列从2006年至2010年招募约50万英国成年人。排除血清肌酐或胱抑素C缺失、基线已患VTE、估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<60 mL/min/1.73 m²、非欧洲血统及遗传信息缺失者后，最终纳入447,681人，中位随访13.4年。血清肌酐采用酶法测定，胱抑素C采用免疫比浊法测定，SI按公式计算；遗传风险采用UK Biobank预计算的标准VTE PRS，该PRS基于外部全基因组关联研究荟萃分析，经贝叶斯收缩和连锁不平衡感知变异选择构建。统计方法包括Cox比例风险模型、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）、Aalen-Johansen累积发病率估计、亚组和敏感性分析，并使用E值评估未测量混杂的潜在影响。

3.1 基线特征：较高SI四分位数组的参与者更年轻、男性比例更高、当前不吸烟和饮酒者比例更高、社会经济状况更好、体力活动更多，同时身体质量指数（body mass index, BMI）、白细胞计数（white blood cell, WBC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、eGFR和胱抑素C水平较低，尿肌酐和血清肌酐水平较高。

3.2 SI与VTE的关联：以最低SI四分位数为参照，充分调整模型中，Q2至Q4的VTE风险比（hazard ratio, HR）分别为0.88（95%CI：0.83-0.92）、0.82（95%CI：0.78-0.87）和0.77（95%CI：0.72-0.82），趋势检验P<.001；SI每增加1个标准差，VTE风险降低10%（HR=0.90；95%CI：0.88-0.92）。累积发病率曲线显示低SI组VTE累积发病率更高；RCS分析显示SI与VTE风险呈非线性剂量-反应关系（非线性P<.001）。

3.3 PRS与VTE风险：与低遗传风险组相比，中等和高遗传风险组的VTE风险HR分别为1.53（95%CI：1.44-1.62）和2.56（95%CI：2.42-2.72），PRS每增加1个标准差，VTE风险增加45%（HR=1.45；95%CI：1.42-1.47）。高遗传风险组累积发病率最高，且PRS与VTE风险呈线性关系（非线性P=.17）。

3.4 亚组和敏感性分析：按年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒状态分层后，SI与VTE的关联保持稳定，未发现显著交互作用。敏感性分析结果与主要分析一致，包括以死亡为竞争风险的cause-specific Cox模型、1年landmark分析、排除主要合并症及阿司匹林使用者、排除eGFRcys<60 mL/min/1.73 m²者、采用性别特异性SI四分位数、排除自报VTE等，且最高SI四分位数者VTE相关死亡风险亦较低。

3.5 SI与PRS的联合效应：以高SI且低遗传风险为参照，低SI且高遗传风险组VTE风险最高（HR=3.60；95%CI：3.14-4.12）。

讨论部分总结了研究发现的生物学合理性：SI是肌少症的血清学标志，而肌少症患者下肢肌肉泵作用减弱可能导致静脉血液淤滞，符合Virchow三联征；肌少症相关慢性炎症也被视为VTE危险因素。既往研究如膀胱癌根治术后肌少症患者VTE发生率更高，支持SI与VTE的关联。研究结论为：这项大型队列研究显示，SI降低与VTE风险升高相关；与既往UK Biobank发现一致，遗传易感性亦与VTE风险相关；同时具有低SI和高遗传易感性的参与者VTE风险最高。SI或可作为一种简便易得的标志物，用于识别VTE高风险个体。