《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》：Abnormal lipid profiles are associated with markers of impaired fibrinolysis in patients with cirrhosis
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肝硬化患者的止血系统存在显著异常。纤溶作用（fibrinolysis）是止血的最后阶段，其中组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator, tPA）将纤溶酶原（plasminogen）转化为纤溶酶（plasmin）以
肝硬化患者的止血系统存在显著异常。纤溶作用（fibrinolysis）是止血的最后阶段，其中组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator, tPA）将纤溶酶原（plasminogen）转化为纤溶酶（plasmin）以降解纤维蛋白凝块，而纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）则抑制tPA活性。肝硬化与纤溶蛋白血浆水平的改变相关。门静脉高压继发的内皮活化增加了tPA和PAI-1的释放，而肝细胞合成功能受损则降低了循环中纤溶酶原、α2-抗纤溶酶（α2-antiplasmin）和凝血酶激活的纤溶抑制剂（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor）的水平。血凝块溶解时间（clot lysis time, CLT）是一种反映纤溶能力的血浆检测指标，表明早期肝硬化中纤溶略有增强，而在晚期肝硬化中纤溶受损。CLT延长与非肝硬化患者静脉血栓栓塞风险呈剂量依赖性增加相关。因此，纤溶功能受损可能导致晚期肝硬化患者的血栓形成风险。事实上，肝硬化与静脉血栓栓塞和门静脉血栓形成的风险升高相关。血栓形成可能加速肝病进展，并在肝移植前后增加发病率和死亡率。尽管存在这些并发症，目前血栓的抗凝管理仍不理想。局限性包括缺乏高质量证据、处方率低、剂量不足以及因担心出血副作用而停药。因此，有必要确定可能导致血栓风险的额外通路，以便进行治疗干预。异常的脂质参数是纤溶和血栓形成的潜在调节因素。在非肝硬化人群中，血脂异常与静脉血栓栓塞风险增加相关，而他汀类药物等降脂疗法可减轻这种血栓风险。新出现的证据表明，异常脂质水平通过与纤溶系统的直接相互作用影响血栓形成。例如，升高的甘油三酯与PAI-1和tPA水平升高相关。相比之下，较低水平的高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）和载脂蛋白A1（apolipoprotein A1）与血凝块通透性降低和CLT延长相关，而脂蛋白(a)（lipoprotein(a)）延长了离体CLT。实验研究支持这些关联，因为富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein, VLDL）增加了HepG2细胞中PAI-1的合成，小鼠中载脂蛋白A1缺乏由于缺乏内皮一氧化氮合酶的诱导而导致促血栓状态，而脂蛋白(a)损害了纤溶酶原与纤维蛋白的结合。总之，这些发现支持了脂质异常可能影响纤溶能力的观点。脂质异常在肝硬化中经常发生，因为肝细胞损伤破坏了脂蛋白的合成、分泌和清除，导致脂质和脂蛋白水平降低。同时，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）和酒精性肝病可能与致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白的增加有关。尽管存在这些显著变化，但目前尚不清楚异常脂质参数是否与肝硬化患者的纤溶异常相关。这一空白具有临床相关性，因为目前肝硬化患者的抗血栓管理并不理想；脂质调节疗法广泛可用，并且可能改善纤溶以减少血栓风险。因此，本研究旨在量化纤溶能力和脂质谱，并评估肝硬化患者与健康对照组相比它们之间的关系。研究人员假设肝硬化与疾病严重程度依赖性的纤溶受损和脂质谱改变相关，其中含载脂蛋白B（apolipoprotein B）的脂蛋白与纤溶呈负相关，而含载脂蛋白A1的脂蛋白与纤溶呈正相关。
研究背景
肝硬化患者表现出显著的止血系统异常。纤溶作用是止血的最终阶段，其中组织型纤溶酶原激活物（tPA）将纤溶酶原转化为纤溶酶以降解纤维蛋白凝块，而纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）则抑制tPA活性。肝硬化与纤溶蛋白的血浆水平改变相关。门静脉高压继发的内皮活化增加了tPA和PAI-1的释放，而肝细胞合成功能受损则降低了循环中纤溶酶原、α2-抗纤溶酶和凝血酶激活的纤溶抑制剂的水平。血凝块溶解时间（CLT）是一种基于血浆的检测方法，反映纤溶能力，表明早期肝硬化中纤溶略有增强，而在晚期肝硬化中纤溶受损。CLT延长与非肝硬化患者静脉血栓栓塞风险呈剂量依赖性增加相关。因此，纤溶功能受损可能导致晚期肝硬化患者的血栓形成风险。
事实上，肝硬化与静脉血栓栓塞和门静脉血栓形成的风险升高相关。血栓形成可能加速肝病进展，并在肝移植前后增加发病率和死亡率。尽管存在这些并发症，目前血栓的抗凝管理仍不理想，包括缺乏高质量证据、处方率低、剂量不足以及因担心出血副作用而停药。因此，有必要确定可能导致血栓风险的额外通路，以便进行治疗干预。
异常的脂质参数是纤溶和血栓形成的潜在调节因素。在非肝硬化人群中，血脂异常与静脉血栓栓塞风险增加相关，而他汀类药物等降脂疗法可减轻这种血栓风险。新出现的证据表明，异常脂质水平通过与纤溶系统的直接相互作用影响血栓形成。例如，升高的甘油三酯与PAI-1和tPA水平升高相关。相比之下，较低水平的高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白A1与血凝块通透性降低和CLT延长相关，而脂蛋白(a)延长了离体CLT。实验研究也支持这些关联。
脂质异常在肝硬化中经常发生，因为肝细胞损伤破坏了脂蛋白的合成、分泌和清除，导致脂质和脂蛋白水平降低。同时，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和酒精性肝病可能与致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白的增加有关。尽管存在这些显著变化，但目前尚不清楚异常脂质参数是否与肝硬化患者的纤溶异常相关。这一空白具有临床相关性，因为目前肝硬化患者的抗血栓管理并不理想；脂质调节疗法广泛可用，并且可能改善纤溶以减少血栓风险。
因此，本研究旨在量化纤溶能力和脂质谱，并评估肝硬化患者与健康对照组相比它们之间的关系。研究人员假设肝硬化与疾病严重程度依赖性的纤溶受损和脂质谱改变相关，其中含载脂蛋白B的脂蛋白与纤溶呈负相关，而含载脂蛋白A1的脂蛋白与纤溶呈正相关。
研究方法
这是一项横断面分析研究，嵌套于一项单中心前瞻性纵向观察性队列研究中，使用了来自英国伦敦国王学院医院的储存血清和枸橼酸抗凝乏血小板血浆样本。研究纳入了2018年5月至2024年3月期间连续入组的肝硬化或无既往慢性肝病的脓毒症患者，并根据病情分为稳定期肝硬化、失代偿期肝硬化、慢加急性肝衰竭（ACLF）三个临床表型，同时纳入脓毒症患者作为阳性疾病对照，以及38名健康对照。主要技术方法包括：采用基于血浆的血凝块溶解时间（CLT）检测法评估整体纤溶能力；使用自动化凝血分析仪测定血浆纤溶酶原活性水平；采用商品化酶联免疫吸附试验（ELISA）检测tPA和PAI-1抗原水平；使用多种商品化检测试剂盒定量血清脂质参数，包括载脂蛋白B、载脂蛋白A1、HDL胆固醇、LDL胆固醇、VLDL、脂蛋白(a)、总胆固醇和甘油三酯。
研究结果
3.1 患者特征
研究分析了185名参与者的血浆和血清样本，包括33名稳定期肝硬化患者、42名失代偿期肝硬化患者、43名ACLF患者、29名无既往慢性肝病的脓毒症患者和38名健康对照。肝硬化病因包括酒精性肝病（60%）、MASLD（18%）、丙型肝炎病毒感染（6%）、原发性硬化性胆管炎（6%）及其他罕见原因（10%）。
3.2 稳定期和失代偿期肝硬化患者纤溶能力正常至增强，而ACLF和脓毒症患者纤溶能力受损
通过测量血浆CLT以及纤溶酶原、PAI-1和tPA水平，研究发现稳定期肝硬化和失代偿期肝硬化患者的CLT缩短，表明纤溶增强；而ACLF和脓毒症患者的CLT延长，表明纤溶受损。纤溶酶原水平随肝硬化严重程度逐渐下降；PAI-1和tPA水平在ACLF和脓毒症患者中显著升高。
3.3 除甘油三酯外，脂质参数随肝硬化严重程度逐渐降低
血清载脂蛋白A1、载脂蛋白B、HDL、LDL、VLDL、脂蛋白(a)和总胆固醇水平随肝硬化严重程度逐渐降低，而甘油三酯水平在所有肝硬化亚组中相对保留，但在脓毒症患者中高于对照组。
3.4 肝硬化患者中异常脂质谱与纤溶受损标志物相关
在肝硬化患者中进行的预设相关性分析显示，载脂蛋白A1水平与CLT、PAI-1和tPA呈负相关，与纤溶酶原水平呈正相关。载脂蛋白B、LDL和脂蛋白(a)水平与纤溶酶原水平呈正相关，甘油三酯水平与CLT呈正相关。
讨论与结论
在讨论部分，研究人员指出本研究发现肝硬化各阶段（apo）脂蛋白水平降低而甘油三酯水平保留，纤溶能力从增强转变为受损。特别是较低的载脂蛋白A1和较高的甘油三酯水平与CLT延长相关，这与先前表明载脂蛋白A1和甘油三酯水平与纤溶之间存在直接相互作用的实验数据一致。这些发现证实了从增强到受损的纤溶转变，扩展了关于脂质异常的现有知识，并确定了肝硬化患者中脂质异常与纤溶能力降低之间的潜在联系。
研究人员进一步讨论了可能的机制：载脂蛋白A1缺乏可能通过减少内皮一氧化氮合酶介导的一氧化氮产生，导致内皮功能障碍和活化，进而升高PAI-1水平；甘油三酯的分解产物游离脂肪酸可增加PAI-1的表达；脂蛋白(a)因其结构与纤溶酶原相似，可能竞争性结合纤维蛋白从而损害纤溶。然而，这些相关性也可能反映了肝硬化严重程度的共同效应，如肝功能不全导致的肝脏蛋白和脂质合成减少以及内皮活化增加。
研究结论：总之，肝硬化患者的脂质谱与纤溶参数相关，表现为（apo）脂蛋白水平显著降低、甘油三酯水平保留以及纤溶从增强向受损的转变。特别是，低载脂蛋白A1和高甘油三酯水平与CLT延长的关联可能表明存在生物学相互作用，这与先前的观察性和实验性研究一致。然而，这些相关性也可能反映了随着肝功能恶化而发生的同步变化。这些结果应被视为假设生成性质，未来研究应通过使用细胞或动物模型的肝硬化机制实验来验证这些关联是否成立，例如评估载脂蛋白A1敲除对肝硬化啮齿动物模型中离体纤溶或静脉血栓形成的影响。
