《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》：Hetrombopag in promoting platelet engraftment after hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter, single-arm, phase 2 study
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造血干细胞移植（HSCT）后血小板恢复延迟会增加出血风险。研究人员开展了一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估口服海曲泊帕（hetrombopag）在接受造血干细胞移植患者中的疗效与安全性。结果显示，血小板植入的中位时间为13天，且药物耐受性良好。
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造血干细胞移植（HSCT）后血小板恢复延迟会增加出血风险。研究人员开展了一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估口服海曲泊帕（hetrombopag）在接受造血干细胞移植患者中的疗效与安全性。结果显示，血小板植入的中位时间为13天，且药物耐受性良好。这些发现支持开展海曲泊帕移植后应用的进一步随机对照研究。
论文解读文章
一、研究背景与目的
造血干细胞移植（HSCT）是多种血液系统恶性肿瘤及骨髓衰竭综合征的根治性治疗手段。移植前的预处理方案（大剂量化疗联合或不联合全身放疗）在清除残留恶性细胞的同时，会造成骨髓严重抑制，导致移植后一段时间内骨髓造血功能处于“空窗期”。在此期间，患者出现全血细胞减少，其中血小板减少所致的自发性或操作相关性出血是移植后最危险且可能致命的并发症之一。目前，反复血小板输注是预防出血的主要支持策略，但该方法带来血制品消耗增加、输血相关免疫反应以及血小板输注无效等问题，可能加重出血风险并影响移植结局。因此，寻找安全有效的策略以促进血小板快速植入、减少输血依赖，是移植后亟待解决的临床需求。
移植后血小板减少的发病机制涉及巨核细胞分化成熟障碍与外周血小板破坏加速等多重因素。传统治疗手段如血小板输注、糖皮质激素、重组人血小板生成素（rhTPO）及白细胞介素-11（IL-11）等，疗效欠佳且存在不同程度的不良反应。2021年中国移植后出血并发症管理专家共识推荐使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）作为辅助治疗，以加速移植后血小板植入并将血小板计数维持在50×10?/L以上。海曲泊帕是中国自主研发的新型口服非肽类小分子TPO-RA，于2021年6月获国家药品监督管理局批准用于治疗对糖皮质激素、免疫球蛋白等常规治疗反应不足的慢性原发性免疫性血小板减少症成人患者，以及免疫抑制治疗无效的重型再生障碍性贫血成人患者。临床前研究显示，海曲泊帕在等效剂量下促进巨核系祖细胞增殖分化的作用优于艾曲泊帕，且对下游信号通路的激活更持久稳定；Ⅲ期临床试验亦显示其肝毒性低于艾曲泊帕。基于上述优势，研究人员开展了这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估海曲泊帕在HSCT后促进血小板植入的疗效、安全性及药物经济学价值。
二、研究设计与主要技术方法
该研究为一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，自2022年5月至2024年4月从自贡市第一人民医院、四川大学华西医院及中国人民解放军西部战区总医院3家中心连续入组48例接受HSCT的患者。患者年龄≥14岁，具备充分的肝肾功能。排除标准包括妊娠或哺乳期、严重心肝肾等功能损害等。所有患者均接受标准化HSCT预处理方案，移植类型包括自体HSCT（28例）、异基因HSCT（19例）及脐带血移植（1例）。海曲泊帕于干细胞回输后第+3天至第+7天开始口服给药（5 mg，每日一次），持续至血小板植入（连续7天血小板计数≥20×10?/L且无需输注支持）或血小板绝对计数较基线升高达50×10?/L或血小板计数≥70×10?/L时停药。主要终点为血小板植入时间（连续3天血小板计数>20×10?/L且无输注支持）；次要终点包括中性粒细胞植入时间、血小板及红细胞输注量、血小板计数达50×10?/L及≥100×10?/L的中位时间，以及安全性评价。统计方法包括Kolmogorov-Smirnov正态性检验、Mann-Whitney U检验及Kruskal-Wallis检验等。
三、研究结果
3.1 基线特征：48例患者中位年龄52岁（范围18-70岁），男性19例（39.6%），女性29例（60.4%）。基础疾病包括多发性骨髓瘤18例（37.5%）、白血病16例（33.3%）、淋巴瘤9例（18.8%）及其他血液系统疾病5例（10.4%）。预处理前中位血小板计数为129.5×10?/L，中位输注CD34?细胞数为4.435×10?/kg。海曲泊帕治疗中位费用约500美元。
3.2 疗效：所有48例患者均成功实现血小板及中性粒细胞植入。血小板植入中位时间为13天（范围8-40天），中性粒细胞植入中位时间为11天（范围8-20天）。累积血小板输注中位数为3个单位。38例（79.2%）患者血小板计数达≥50×10?/L，中位时间为16天；25例（52.1%）患者达≥100×10?/L，中位时间为20天。亚组分析显示，按疾病类型分层时，各组间血小板植入时间、中性粒细胞植入时间及血小板输注量无显著差异，但红细胞输注量差异显著（P=.015）。按预处理前血小板计数分层时，基线血小板<100×10?/L的患者中性粒细胞植入时间显著延迟（11.5天 vs 11天，P=.017）、血小板输注量显著增加（4.3单位 vs 3单位，P=.001）、红细胞输注需求显著增高（5.75单位 vs 0单位，P=.018）。按移植类型分层时，自体与异基因HSCT组间血小板植入时间、中性粒细胞植入时间及血小板输注量均无显著差异，但异基因HSCT组红细胞输注量显著高于自体组（6单位 vs 0单位，P<.001）。
3.3 安全性：全部患者完成既定海曲泊帕治疗，依从性100%。截至数据截止日期（2024年5月6日）无死亡事件，无血栓事件报告。最常见的药物相关不良事件为肝脏相关，包括丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶升高（16例，33.3%）及血胆红素升高（18例，37.5%），均为1-2级。出血事件多为轻度可控，包括瘀点或瘀斑（12例，25.0%）、消化道出血（9例，18.8%）等。移植期间非血液学并发症包括口腔黏膜炎（14例，29.2%）、肝肾功能损害（18例，37.5%）、电解质紊乱（19例，39.6%）及腹泻（3例，6.3%）。无原发植入失败或继发移植物功能不良，急性移植物抗宿主病（GVHD）仅1例（2.1%），无慢性GVHD。感染并发症包括细菌感染3例（6.3%）、真菌感染4例（8.3%）及病毒感染2例（4.2%）。
四、讨论与结论
本研究表明，海曲泊帕在HSCT后患者中可实现快速且稳健的血小板恢复，中位血小板植入时间13天，中位中性粒细胞植入时间11天，且79.2%的患者在16天内血小板计数达≥50×10?/L。与既往艾曲泊帕在异基因HSCT后第+1天起始给药的研究相比，本研究异基因HSCT亚组在较晚时间点（第+3至+7天）起始海曲泊帕治疗仍获得相当甚至更优的植入动力学，可能与其更高的受体亲和力及更持久的胞内信号激活有关。既往前瞻性研究及多中心随机对照试验亦证实海曲泊帕可加速血小板及中性粒细胞植入、降低移植物功能不良发生率及输血依赖，且不增加GVHD或严重不良事件风险。本研究首次在自体HSCT人群中验证了海曲泊帕的有效性与安全性，扩展了其临床应用范围。药物经济学方面，海曲泊帕中位治疗费用约500美元，经济负担相对较低。
本研究存在以下局限性：随访时间较短，无法评估远期临床结局；单臂设计缺乏随机或匹配对照组，因果推断强度受限；样本量相对较小且人群异质性较大，亚组分析可能检验效能不足；供者类型、供者性别及供受者ABO血型相容性等移植相关特征未纳入分析；巨核细胞恢复、血小板生成素受体信号通路、骨髓细胞构成及炎症/免疫生物标志物等机制性指标未进行前瞻性评估。
结论：这项多中心Ⅱ期研究提示，海曲泊帕在HSCT后与良好的血小板植入结局、较低的输血需求及可接受的安全性和耐受性相关。鉴于其口服给药方式及可控的毒性，海曲泊帕可能成为移植后支持治疗的一个治疗选择。仍需更大规模的随机对照试验及更长随访时间以确认上述发现并进一步明确其临床定位。
