牛磺酸作为甲胎蛋白的变构化学分子伴侣增强其功能并抗淀粉样变性

《Scientific Reports》：Taurine is a functional regulator of transthyretin; implication in transthyretin-induced hypothyroidism and amyloidosis

　　

摘要

甲胎蛋白（TTR）是一种同四聚体、分子量为55 kDa的转运蛋白，主要在肝脏、视网膜上皮、脉络丛、胎盘绒毛和子宫中合成。TTR的主要功能是转运甲状腺素（T4）和视黄醇结合蛋白，同时它在神经保护方面也起着至关重要的作用。甲状腺素的结合有助于维持天然四聚体的稳定性，这对于其功能至关重要。最终，四聚体解离成单体会导致有毒寡聚体TTR种类的形成，它们的沉积会引起心肌病、多发性神经病、痴呆和子痫前期等疾病。虽然目前的动力学稳定剂占据了疏水性甲状腺素结合口袋，但寻找能够维持TTR稳态而不损害激素转运的内源性调节因子仍然是一个关键目标。在本研究中，我们研究了牛磺酸——一种至关重要的神经细胞渗透压调节物和内源性化学分子伴侣——作为TTR动力学的功能调节剂的作用。本研究系统评估了牛磺酸对TTR结构-功能范式的影响，使用了各种生化、生物物理学工具和细胞模型。我们发现，牛磺酸表现出对TTR的优先结合，从而导致T4结合亲和力的功能增强，并表现出针对TTR淀粉样变性的抗聚集潜力。进一步对机制的考察表明，牛磺酸表现出对TTR微观状态的优先结合，并限制局部构象波动，而不改变整体天然结构或热力学折叠。综上所述，这些发现将牛磺酸确定为TTR的一种反式作用变构化学分子伴侣。牛磺酸对TTR的功能调节这一发现，为将牛磺酸（一种FDA批准的补充剂）重新用于治疗TTR淀粉样变性和TTR引起的甲状腺功能减退症，特别是在神经和妊娠障碍中，提供了一种有前景且无毒的治疗策略。