肺功能受损是一般人群血流感染的重要危险因素：病原体特异性风险与人群归因分析

《Respiratory Medicine》：Impaired lung function as an important risk factor for blood stream infections

　　

背景：肺功能受损与血流感染（blood stream infections，BSI）之间的关联仅在有限数量病原体中进行了研究。研究人员检验了以下假设：在一般人群中，肺功能受损与任何BSI及特定病原体所致BSI风险升高独立相关。

方法：Copenhagen General Population Study（CGPS）参与者在基线时接受肺量计检查，并随访长达10年，与Danish Microbiology Database（MiBa）链接。研究人员根据肺功能受损情况确定BSI的10年绝对风险、多变量校正风险比（hazard ratio，HR）和人群归因分数（population attributable fraction，PAF）。结局为任何BSI和病原体特异性BSI。

结果：在118,565名参与者中，研究人员在950,718人年随访期间，于3,438名个体中识别出4,160例BSI。对于阻塞性肺量计模式个体，HR为1.5（95%置信区间（confidence interval，CI）：1.4–1.7）；对于保留比值的肺功能受损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）个体，HR为1.4（95% CI：1.2–1.5）。对于第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV₁）为预计值50–79%者，BSI的HR为1.4（95% CI：1.3–1.6）；对于FEV₁低于预计值50%者，HR为2.5（95% CI：2.0–3.2）。所有病原体特异性BSI均呈现相似模式。对于PRISm和阻塞性肺量计模式个体，BSI的10年风险分别为5.4.3%（95% CI：5.1–5.9）和4.3%（95% CI：3.9–4.7）。归因于异常肺量计模式的BSI人群归因分数为9.5%（95% CI：6.4%–12.7%）。

结论：肺功能受损是BSI的重要危险因素，且不限于呼吸道病原体。

研究背景与问题

血流感染（blood stream infections，BSI）尽管已有强效抗微生物治疗和支持治疗进展，仍是一般人群发病和死亡的重要原因。阻塞性肺疾病的健康负担不断增加，且其与呼吸道感染如 Streptococcus pneumoniae 的关联已被熟知，后者可导致侵袭性疾病。既往研究还显示，阻塞性肺疾病患者非呼吸部位感染风险增加，提示其对包括侵袭性感染在内的感染易感性增加。然而，阻塞性肺疾病与非呼吸道病原体所致BSI的关联尚未得到充分研究，需要大型人群肺量计数据并进行长期随访，以研究阻塞性肺疾病与任何及病原体特异性BSI风险的关联。为此，研究人员使用 Copenhagen General Population Study（CGPS）中118,565名个体，随访长达10年。

关键技术与方法

研究使用CGPS持续丹麦人群队列，参与者在基线接受预支气管扩张剂肺量计检查；第一轮招募为2003年至2015年，2014年开始第二轮并纳入第一轮个体及新参与者。通过Central Person Registration number链接 Danish Microbiology Database（MiBa），MiBa为2010年建立的全丹麦微生物检测结果数据库。结局按CDC实验室确认血流感染（Laboratory Confirmed Blood Stream Infections，LCBI）-1定义，首次阳性血培养日期为BSI日期。暴露为肺量计模式（正常、PRISm、阻塞性）和FEV₁%预计值（低于50%、50–79%、≥80%）。校正年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、糖尿病、卒中、血浆白蛋白、高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）。统计采用Andersen–Gill扩展Cox模型、cluster-robust sandwich方差、Poisson回归、人群归因分数（population attributable fraction，PAF）、自然立方样条，并进行2010年后招募敏感性分析和吸烟分层。

研究结果

研究人群

118,565名CGPS参与者有基线肺量计数据，随访950,718人年，3,438人发生4,160例BSI。阻塞性肺量计模式10,209人（9%），PRISm 10,545人（9%），FEV₁%预计值≥80%者102,457人（86%），50–79%者14,892人（13%），低于50%者1,216人（1%）。

肺功能受损与任何及病原体特异性血流感染

与正常肺量计模式相比，阻塞性模式BSI的HR为1.5（95% CI：1.4–1.7），PRISm为1.4（95% CI：1.2–1.5）。与FEV₁%预计值≥80%相比，50–79%者HR为1.4（95% CI：1.3–1.6），低于50%者HR为2.5（95% CI：2.0–3.2）。立方样条显示HR随FEV₁%预计值下降近线性增加，高于100%时趋平。2010年1月后招募者敏感性分析结果相似：阻塞性模式1.3（95% CI：1.1–1.6），PRISm 1.4（95% CI：1.2–1.7），50–79%者1.4（95% CI：1.1–1.7），低于50%者2.5（95% CI：1.6–3.8）。吸烟状态无效应修饰证据（p>0.05）。Escherichia coli为最常见病原体，共1,521例（37%），其次为非溶血性链球菌489例（12%）、Staphylococcus aureus 475例（11%）、Klebsiella species 421例（10%）、β-溶血性链球菌254例（6%）、Streptococcus pneumoniae 222例（5%）。FEV₁%预计值50–79% vs ≥80%时，病原体特异性BSI的HR从Enterococcus faecium的1.2到yeast的2.7；低于50% vs ≥80%时，HR从Pseudomonas aeruginosa的1.3（95% CI：0.9–9.2）到Haemophilus influenzae的7.6（95% CI：2.7–48.4）。

肺功能受损与血流感染绝对风险

10年至少一次BSI风险：阻塞性模式为5.4%（95% CI：5.0–5.9），PRISm为4.3%（95% CI：3.9–4.7），正常为2.8%（95% CI：2.7–2.9）。FEV₁%预计值低于50%者为10.4%（95% CI：8.6–12.3），50–79%者为5.30%（95% CI：4.9–5.7），高于80%者为2.5%（95% CI：2.4–2.6）。

人群归因分数

异常肺量计模式相比正常模式，BSI的人群归因分数为9.5%（95% CI：6.4–12.7）。FEV₁%预计值低于80%相比≥80%为9.8%（95% CI：6.8–12.9）；低于50%相比50–79%为所有BSI的0.7%（95% CI：0.2–1.2）。

讨论部分总结

研究人员在118,565名一般人群肺量计研究中发现，肺功能受损与任何BSI及所有调查病原体风险增加相关。尤其值得注意的是，BSI风险增加也涉及Escherichia coli，该菌通常不与呼吸道感染相关，而与尿路感染和胃肠道感染相关。若假设肺功能受损与BSI存在因果关联，则相当比例BSI可归因于肺功能受损。直接机制可能与肺病炎症反应有关：阻塞性肺病与肺局部及全身炎症反应相关，全身免疫功能改变表现为固有和适应性免疫应答失调；研究人员推测阻塞性肺病可能增加肺内和肺外感染易感性。流行病学研究显示，支气管扩张剂联合吸入糖皮质激素降低肺源性和非肺源性感染风险，提示改善阻塞性肺病可降低多种感染易感性。吸烟是侵袭性细菌病和阻塞性肺病的已知危险因素，但校正吸烟后关联持续。既往瑞典和加拿大行政数据库大型研究发现慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）与BSI风险增加相关，且非特定病原体而是所有评估病原体包括Escherichia coli；丹麦队列研究显示气道阻塞严重程度增加感染住院风险，主要由呼吸道感染驱动，可能因对多数非呼吸道感染把握度低。研究优势包括详细校正混杂、通过肺量计识别诊断和未诊断气道阻塞、显示剂量反应关系、大样本一般人群、较既往队列把握度更高。局限包括无具体住院信息，不能区分真BSI或污染；但按CDC定义，大多数物种几乎总是真阳性，潜在错分可能非差异并偏向无效。人群队列可能过代表健康个体，可能低估关联。肺量计为预支气管扩张剂，部分低FEV₁%可逆，可能错分并向无效偏倚。结果仅基于实验室确认BSI，未做血培养者被遗漏。未来研究应探索机制和因果性；随机干预试验显示肺功能下降可被阻止或逆转，支气管扩张剂治疗与多器官感染风险降低相关，提示探索因果关系合理。若需干预，已有肺炎球菌疫苗，Escherichia coli和Klebsiella pneumoniae疫苗在开发。若假设阻塞性肺病为因果危险因素，计算的人群归因分数提示约12.5%的BSI可归因于FEV₁%预计值低于80%。

研究结论翻译

肺功能受损是BSI的重要危险因素，且不限于呼吸道特异性病原体。