《Resuscitation》：Intraosseous versus intravenous access in adult out-of-hospital cardiac arrest: a Bayesian secondary analysis of the PARAMEDIC-3 randomised controlled trial
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目的 在PARAMEDIC-3试验的预设定贝叶斯二次分析（Bayesian secondary analysis）中，评估成人院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）中骨内通路优先策略（intraosseous-
目的 在PARAMEDIC-3试验的预设定贝叶斯二次分析（Bayesian secondary analysis）中，评估成人院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）中骨内通路优先策略（intraosseous-first strategy）与静脉通路优先策略（intravenous-first strategy）的临床有效性（clinical-effectiveness）。
方法 在PARAMEDIC-3中，需要血管通路（vascular access）的成人院外心脏骤停患者被随机分配至骨内通路优先策略或静脉通路优先策略。在本分析中，研究人员描述骨内通路优先策略优于或劣于静脉通路优先策略的概率，以及该效应超过特定比值比（odds ratio, OR）阈值的概率。结局为30天生存（30-day survival，主要结局）、出院时良好神经功能结局（favourable neurological outcome）和交接至医院时自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）。主要分析使用非信息先验（non-informative priors），并针对关键基线特征进行校正。
结果 在6082名随机参与者中，骨内通路优先策略改善30天生存的后验概率（OR > 1.0）为18.4%。骨内通路优先策略劣于静脉通路优先策略的概率：任何效应（OR < 1.0）为81.6%，小效应（OR < 0.9）为55.0%，中等效应（OR < 0.75）为13.4%。对于良好神经功能结局，结果与30天生存相当。对于自主循环恢复，骨内通路优先策略劣于静脉通路优先策略的后验概率（OR < 1.0）为98.0%。
结论 基于非信息先验，其代表对治疗效应的最小先验知识，在成人院外心脏骤停中，骨内通路优先策略更可能有害而非有益。然而，中等或大治疗效应的概率较低，提示总体治疗效应可能为中等程度。
试验注册：ISRCTN14223494。
论文主体部分解读
研究背景与问题。对于成人心脏骤停，药物干预是高级生命支持（advanced life support）的基石。在PARAMEDIC-2随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）中，与安慰剂相比，肠外肾上腺素（parenteral adrenaline）对自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）率具有大效应（OR 3.59，95% CI 3.14–4.12），但对30天生存仅有中等效应（OR 1.39，95% CI 1.06–1.82）。影响30天生存效应较小的关键驱动因素是肾上腺素给药及时性，从紧急呼叫至给药的中位时间为21分钟。观察性研究一致显示，心脏骤停中更早给药与更好结局相关。复苏指南推荐成人心脏骤停初始血管通路尝试经外周静脉途径，骨内途径仅在静脉通路不可实现时使用。心脏骤停中建立血管通路的困难是延迟给药的重要贡献因素。既往研究报道骨内途径可能较静脉途径促进更早给药。基于注册的研究报告临床实践中骨内途径使用增加，英国一项研究描述骨内通路使用在2015年至2020年间从23%增至43%。鉴于院外心脏骤停最佳血管通路策略的不确定性，研究人员开展PARAMEDIC-3随机对照试验，评估骨内优先血管通路策略与静脉优先策略相比是否改善临床结局。主要频率学派分析显示，与静脉优先策略相比，骨内优先策略未改善30天生存（OR 0.94，95% CI 0.68–1.32），但可能降低ROSC率（OR 0.86，95% CI 0.76–0.97）。按试验统计分析计划，研究人员计划以贝叶斯分析补充主要频率学派分析。与频率学派分析不同，贝叶斯分析将试验结果概念化为由既往知识（先验信念）影响的获益或损害概率，而非基于统计学显著性的二元分类。因此，贝叶斯框架可为临床试验结果解释提供更直观的方法。本报告描述PARAMEDIC-3试验的预设定贝叶斯二次分析。
研究人员开展的研究、结论与意义。研究人员在PARAMEDIC-3试验框架内开展预设定贝叶斯二次分析，采用非信息先验作为主要分析，估计骨内优先策略相较静脉优先策略改善30天生存、出院时良好神经功能结局和交接至医院时ROSC的概率，并报告超过特定OR阈值的概率。结果显示，基于非信息先验，骨内优先策略更可能有害而非有益；但中等或大治疗效应概率较低，提示总体治疗效应可能不大。该分析补充了主要频率学派分析，主要分析中点估计均支持静脉优先策略，但仅ROSC结局达到统计学显著性。这些贝叶斯发现为临床医生和政策制定者提供了关于可能效应方向和效应大小的更细致视角，并支持当前国际复苏指南推荐静脉优先策略，骨内途径通常在两次静脉尝试失败后考虑。
主要关键技术方法。研究基于英国11个急诊医疗服务（Emergency Medical Service, EMS）系统开展的PARAMEDIC-3多中心、分配隐藏、开放标签、平行组随机对照试验队列，纳入2021年11月至2024年7月成人院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）并持续心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）者，共6082例；排除已有血管通路或妊娠者。按1:1随机接受骨内优先或静脉优先策略，前两次血管尝试按随机路径。采用贝叶斯logistic回归，主要用非信息先验，校正年龄、性别、呼叫至现场时间、目击、旁观者CPR、可电击节律和初始病因；并行未校正及热情/怀疑先验敏感性分析；完整病例分析，无插补，SAS v9.4。
结果。研究人群方面，2021年11月至2024年7月，6082例患者入组PARAMEDIC-3，骨内组3040例、静脉组3042例。参与者以男性（64%）、家中发生心脏骤停（79%）、医学病因（82%）、非可电击节律（79%）为主，组间基线平衡。骨内优先组94.4%首次血管通路为骨内，静脉优先组64.6%首次为静脉；交叉528例（8.7%）。总体23.1%在医院交接时达到ROSC，4.8%存活至30天，2.8%出院时具有良好神经功能结局。
主要分析——非信息先验。通过采用非信息先验的校正贝叶斯logistic回归模型，对于30天生存，骨内优先策略相较静脉优先策略任何获益的后验概率为18.4%（OR > 1.0），任何损害的后验概率为81.6%（OR < 1.0）；小损害效应（OR < 0.9）概率为55.0%，中等损害效应（OR < 0.75）概率为13.4%，大损害效应（OR < 0.67）概率为3.2%。对于出院时良好神经功能结局，骨内优先策略有益的后验概率为38.2%（OR > 1.0），有害概率为61.8%（OR < 1.0）；小损害效应概率为39.2%（OR < 0.9），中等损害效应概率为10.3%（OR < 0.75）。对于医院交接时ROSC，骨内优先策略有益的后验概率为1.95%（OR > 1.0），有害概率为98.0%（OR < 1.0）；小损害效应概率为71.7%（OR < 0.9），中等损害效应概率为1.6%（OR < 0.75）。
敏感性分析。通过替代先验和未校正模型进行敏感性分析，与无热情先验相比，热情先验对后验概率具有重要影响。在热情先验下，骨内优先策略相较静脉优先策略任何治疗效应（OR > 1.0）有益的后验概率，30天生存增至78.0%，良好神经功能结局为92.3%，医院交接时ROSC为15.7%；然而中等有益治疗效应的概率仍低。三种热情先验类型间，所有结局的后验概率存在明显变异性。例如，对于30天生存，支持骨内优先策略任何治疗效应（OR > 1.0）的后验概率从热情弱先验的61.6%至热情强先验的92.0%。热情先验的后验概率受模型校正影响。贝叶斯模型概率受怀疑先验和热情先验以及模型校正影响。特别是在使用热情先验的模型中，后验概率提示骨内优先策略对30天生存和良好神经功能结局更可能有益，但对医院交接时ROSC并非如此。
讨论部分总结。在这项PARAMEDIC-3试验的预设定贝叶斯分析中，研究人员使用非信息先验的主要分析发现，骨内优先策略更可能有害而非有益。骨内优先策略劣于静脉优先策略（OR < 1.0）的后验概率，对于30天生存、良好神经功能结局生存和医院交接时ROSC分别为81.6%、61.8%和98.0%。然而，骨内优先策略具有中等或大治疗效应的概率在所有结局中均低，提示任何效应可能不大。研究人员计划该贝叶斯分析以补充主要试验报告中描述的频率学派分析。在主要分析中，所有结局的点估计均支持静脉优先策略，但仅ROSC结局达到统计学显著性。这些贝叶斯发现，如同其他危重症试验，通过提供关于可能效应方向和效应大小的更细致视角，为临床医生和政策制定者提供关键新见解。该发现支持当前国际复苏指南，即推荐使用静脉优先策略，骨内途径通常仅在两次静脉尝试失败后考虑。使用热情先验时，骨内优先策略有益治疗的后验概率明显高于怀疑先验和非信息先验。热情先验由PARAMEDIC-3试验原始样本量计算所依据的假设提供信息，即骨内优先策略将使30天生存增加1%。该获益的提出机制是，有证据表明心脏骤停中肾上腺素效应高度依赖时间，骨内优先策略可能促进更早血管通路和给药。然而，在Danish IVIO试验和PARAMEDIC-3试验中，均无证据表明骨内优先策略减少血管通路或给药时间。基于这些数据，维持热情先验及其所依据的效应大小将具有挑战性。该发现建立在Danish IVIO随机对照试验的贝叶斯二次分析基础上。在IVIO试验的频率学派主要分析中，骨内优先策略未改善ROSC率（risk ratio, RR 1.06，95% CI 0.90–1.24）或30天生存（RR 1.16，95% CI 0.87–1.56）。其后续贝叶斯分析结果与本研究对比，多数先验和结局的后验概率提示骨内优先策略更可能有益而非有害，这反映频率学派分析中的治疗效应方向。然而，与本研究分析一致，有益或有害的中等至大治疗效应概率较低。除PARAMEDIC-3试验的总体局限性外，该贝叶斯二次分析还有额外局限性。首先，尽管先验选择在分析前已确定，但并未在试验统计分析计划中预先指定，而是在频率学派分析发表后确定。尽管研究人员提供了选择先验的详细理由，先验选择仍不可避免存在主观性，且所选先验可能不反映临床界存在的所有先验信念。其次，该分析仅关注原试验主要结局和两个关键次要结局。第三，该分析设计聚焦骨内优先策略的总体治疗效应，因此未在亚组分析中探索治疗效应是否受特定基线患者或事件特征影响。
结论翻译。基于非信息先验，研究人员发现骨内通路优先策略更可能有害而非有益。尽管骨内通路优先策略可能有害，但中等或大治疗效应的概率较低，提示总体治疗效应可能为中等程度。
