《Resuscitation Plus》：Age-specific trends in poisoning-related out-of-hospital cardiac arrest in Japan: a retrospective nationwide registry study
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目的：中毒相关院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）可能具有不同的年龄特异性趋势。研究人员检查了其在日本所有OHCA中所占比例的时序变化、人群基础发病率以及神经功能结局。
方法：在这项回顾性全国性登记研究中，
目的：中毒相关院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）可能具有不同的年龄特异性趋势。研究人员检查了其在日本所有OHCA中所占比例的时序变化、人群基础发病率以及神经功能结局。
方法：在这项回顾性全国性登记研究中，研究人员分析了2013年至2023年日本Utstein登记中由急诊医疗服务（emergency medical services, EMS）治疗的年龄≥18岁成人OHCA。年龄特异性logistic回归估计了中毒相关OHCA比例的年度趋势，并校正年龄和性别。以年龄组人口作为暴露的Poisson回归估计了发病率趋势。其次检查了神经功能结局趋势。
结果：在1,400,951例由EMS治疗的成人OHCA中，3,723例（0.27%）为中毒相关OHCA。在18–29岁成人中，中毒相关OHCA的校正比值比（odds ratio, OR）增加（每年OR，1.027；95%可信区间[confidence interval, CI]，1.001–1.054），而人群基础发病率显示非显著性上升趋势（发病率比[incidence rate ratio, IRR]，1.020；95% CI，0.995–1.046）。在18–29岁成人中，全因OHCA发病率下降（IRR，0.991；95% CI，0.983–0.9997）。中毒比例在50–64岁和≥65岁下降；中毒发病率仅在≥65岁显著下降。中毒相关OHCA后的良好神经功能结局未见明确改善（校正每年OR，0.998；95% CI，0.949–1.050）。
结论：中毒相关OHCA在年轻成人中日益突出，但在老年人中下降。尽管年轻成人发病率增加无统计学显著性，但其上升方向、全因OHCA发病率下降以及神经功能结局缺乏明确改善提示，中毒相关OHCA在年轻成人中的临床重要性增加。
该研究作者为Takuyo Chiba、Ryoko Kyan、Michiko Takai、Tomohisa Nagayama、Kurumi Mori、Yoshito Kamijo。研究关注日本成人中毒相关院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）的年龄特异性时序趋势。OHCA是重要公共卫生问题，其结局因骤停病因、患者特征、是否被目击、旁观者心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）及初始心律等而显著不同。中毒相关OHCA是一种独特的非心脏性OHCA，部分病例可能可预防，且有时可逆；毒物暴露可通过呼吸抑制、低氧血症、癫痫发作、代谢紊乱、恶性心律失常或难治性循环衰竭导致骤停，部分病例可能对支持治疗和毒物特异性治疗有反应。既往登记研究描述过其流行病学和结局，澳大利亚登记研究报告2000—2017年疑似药物过量OHCA总体发病率稳定，未调整生存改善。然而，全年龄估计可能掩盖年龄间相反趋势，年龄特异性中毒相关OHCA在所有OHCA中的比例及人群基础发病率趋势仍未明确。日本年轻人群自杀和严重自伤受到越来越多关注，包括COVID-19大流行期间及之后学生和年轻人自杀增加的报道；中毒是自伤方法之一，但中毒相关OHCA具有异质性，不能假定其代表故意自中毒。因此，研究人员利用日本全国性Utstein风格OHCA登记，检查2013—2023年成人EMS治疗中毒相关OHCA的比例和人群基础发病率的年龄特异性时序趋势，并次要比较中毒相关OHCA与心脏性OHCA后良好神经功能结局的时序趋势。
研究人员开展的是回顾性、全国性、人群基础观察研究，数据来自2013—2023年日本Utstein风格OHCA登记。日本EMS由地方政府通过市政消防部门运营，覆盖全人群。疑似心脏骤停时，EMS人员通常在现场开始复苏并转运至医院。EMS人员可提供胸外按压、球囊面罩通气、声门上气道置入和使用自动体外除颤器（automated external defibrillator, AED）除颤。经过特殊培训的急救生命支持技术员在医疗指导下可建立静脉通路、输注乳酸林格液、给予静脉肾上腺素并进行气管插管。日本院前复苏主要基于方案而非病因特异性；病因特异性治疗和体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）等高级治疗通常仅在到院后可用。EMS人员不允许现场终止复苏，除非存在明显不可逆死亡征象，如尸僵或腐败。因此，登记包括EMS人员尝试复苏并随后转运至医院的OHCA病例，不包括未尝试复苏者。样本队列来源为日本Utstein风格OHCA登记，人口分母来自日本总务省统计局e-Stat发布的人口估计，2015年和2020年使用普查计数。关键方法概括为：回顾性分析全国性EMS治疗成人OHCA登记，纳入年龄≥18岁者，排除<18岁或年龄缺失者；按预先设定年龄组18–29、30–39、40–49、50–64、≥65岁分析。主要结局为各年龄组所有EMS治疗OHCA中中毒相关OHCA的年度比例，补充结局为每100,000年龄组人口中EMS治疗中毒相关OHCA的年度人群基础发病率。比例趋势采用年龄组特异性logistic回归，校正年龄和性别；发病率趋势采用年龄组特异性Poisson回归，以年龄组人口为暴露并使用稳健标准误。次要结局为1个月良好神经功能状态，定义为脑功能分类（Cerebral Performance Category, CPC）1或2。神经结局多变量logistic回归纳入日历年、年龄、性别、目击状态、旁观者CPR、初始可电击心律和EMS反应时间，并检验病因与年份交互。该研究经Saitama Medical University机构审查委员会批准并豁免知情同意。
研究结果如下。
研究人群与特征：在1,417,432例登记OHCA中，排除16,481例<18岁患者，剩余1,400,951例成人；3,723例（0.27%）为中毒相关OHCA。神经结局队列包括878,849例心脏性或中毒相关病例，排除1,410例反应时间、初始心律或神经结局缺失者后，剩877,439例完整病例，其中心脏性873,746例，中毒相关3,693例。与心脏性OHCA相比，中毒相关OHCA患者更年轻（平均52.5岁 vs 77.9岁），较少被目击（16.1% vs 40.2%），较少接受旁观者CPR（31.4% vs 50.7%），较少具有初始可电击心律（2.3% vs 9.0%），EMS反应时间中位数更长（11分钟[IQR，8–16] vs 9分钟[7–11]）。中毒相关OHCA中良好神经功能结局发生率为4.8%，心脏性OHCA为4.2%。标准化均数差（standardized mean difference, SMD）等描述显示两组存在有意义差异。
中毒相关OHCA比例的年龄特异性时序趋势：整个研究期间，中毒占18–29岁OHCA的575/19,751（2.9%），30–39岁为546/25,240（2.2%），40–49岁为683/56,182（1.2%），50–64岁为752/159,297（0.5%），≥65岁为1,167/1,140,481（0.1%）。通过年龄组特异性logistic回归，18–29岁中毒相关OHCA校正比值每年增加2.7%（OR，1.027；95% CI，1.001–1.054；P=0.043），估计10年OR为1.306（95% CI，1.009–1.692）。30–39岁（OR，1.008；95% CI，0.982–1.035）和40–49岁（OR，0.989；95% CI，0.966–1.013）无显著比例趋势。50–64岁（OR，0.968；95% CI，0.947–0.990；P=0.004）和≥65岁（OR，0.960；95% CI，0.943–0.978；P<0.001）比值下降。18–29岁无偏离线性证据，其他年龄组样条项未提示系统弯曲。探索性性别与年份交互分析在40–49岁发现名义显著交互（P=0.028），女性下降（OR，0.954；95% CI，0.917–0.993），男性无下降（OR，1.010；95% CI，0.980–1.041），但该孤立发现需谨慎解释。
人群基础发病率趋势：在18–29岁，中毒相关OHCA发病率从2013年每100,000人口0.28例数值上升至2023年0.41例。模型化增加无统计学显著性（IRR/年，1.020；95% CI，0.995–1.046；P=0.115；10年IRR，1.221；95% CI，0.952–1.566）。相反，18–29岁成人全因OHCA发病率下降（IRR，0.991；95% CI，0.983–0.9997；P=0.042）。中毒发病率在30–39岁（IRR，0.999；95% CI，0.964–1.035）、40–49岁（IRR，0.983；95% CI，0.958–1.009）和50–64岁（IRR，0.969；95% CI，0.937–1.003）稳定。≥65岁中毒发病率下降（IRR，0.956；95% CI，0.938–0.974；P<0.001）。
良好神经功能结局的时序趋势：多变量校正后，心脏性OHCA后良好神经功能结局随时间轻度增加（OR/年，1.008；95% CI，1.004–1.011；P<0.001），但中毒相关OHCA后无明确趋势（OR，0.998；95% CI，0.949–1.050；P=0.945）。线性病因与年份交互不显著（P=0.525），无证据表明两种病因平均年线性变化不同。中毒相关OHCA无非线性证据；心脏性OHCA校正概率在2018—2019年前上升，2020—2021年下降，之后部分恢复（非线性P<0.001）。因此，心脏性OHCA的线性OR代表整个研究期间平均年变化。
讨论部分总结：该全国性EMS治疗OHCA研究显示，2013—2023年日本年轻成人中毒相关OHCA日益突出。18–29岁成人中毒相关OHCA比例轻度增加，人群基础发病率呈非显著上升；相反，≥65岁成人比例和人群基础发病率均显著下降。中毒相关OHCA后良好神经功能结局无明确改善。既往中毒相关OHCA研究主要描述流行病学、临床特征和结局；一项维多利亚登记研究显示2000—2017年疑似药物过量OHCA年龄汇总发病率稳定，未调整生存改善，但调整后时序趋势不显著。本研究通过全国性登记、预先设定年龄组、同时评估所有OHCA中的比例和人群基础发病率，扩展了证据；年轻成人与老年人相反趋势说明全年龄分析可能掩盖重要年龄特异性变化。年轻成人模式可能有若干解释：青少年和年轻成人故意自中毒及自杀企图增加已有报道，日本研究和国家报告关注学生和年轻人群自杀增加。观察到的18–29岁中毒相关OHCA率从2013年每100,000人0.28例升至2023年0.41例，但模型化发病率趋势无统计学显著性；因中毒相关OHCA罕见，事件少降低估计精度并限制检测中度变化的统计效能，因此无显著性不排除年轻成人发病率中度增加。同时，其在所有OHCA中的比例增加，而全因OHCA发病率下降，因此比例增加可能反映中毒相关OHCA上升方向和竞争性OHCA病因减少。登记无意图、精神病史或特定毒物，因此观察趋势应解释为需更详细监测的流行病学信号，而非故意自中毒或自杀增加的证据。日本生命统计提供中毒相关死亡背景，但包含所有认证自杀死亡且未与本登记链接，不能确定本研究中EMS治疗中毒相关OHCA的毒物或意图。神经功能结局缺乏明确改善也值得注意。尽管中毒相关OHCA较少被目击、较少旁观者CPR和初始可电击心律，其粗神经功能结局与心脏性OHCA相似，但该未调整比较不能确立预后优势；既往登记研究报告标准Utstein因素和毒物与结局关联异质。维多利亚研究报告疑似药物过量OHCA未调整生存改善，而本调整分析未发现神经功能结局明确时序改善。病例定义、毒物、EMS和治疗差异可能贡献这些发现。毒素特异性心脏骤停治疗证据仍有限；静脉脂肪乳和体外生命支持可能对部分难治性心脏毒性、心源性休克或心脏骤停患者有益，但最佳药物、时机和选择标准仍不确定。本登记缺乏毒物和院内治疗数据，无法确定暴露模式或毒物特异性治疗变化是否影响结局。尽管无改善信号，在中毒相关OHCA于年轻成人中更突出时仍具临床相关性。研究优势包括：全国性人群基础登记几乎覆盖日本11年全部EMS治疗OHCA；预先设定年龄分层分析识别了全年龄分析中被老年人主导所掩盖的模式；同时评估比例和人群基础发病率，将中毒相关OHCA变化与总体OHCA分母变化区分开；这些发现支持加强年轻成人严重中毒监测。未来登记应捕获毒物、剂量、意图、精神病史、暴露来源和毒物特异性治疗，并在可行时链接院前数据与毒理、法医和院内信息，以确定观察趋势是否反映故意自中毒，并识别适当毒物和意图特异性预防策略。局限性包括：骤停病因临床分配而无系统毒理确认，可能存在错分；登记仅包括EMS人员尝试复苏的病例，未系统链接警察、法医或尸检记录，因此发病率估计代表EMS治疗中毒相关OHCA而非所有中毒相关致命中毒；登记缺乏特定毒物、暴露来源、剂量、途径、意图、精神病史、毒理结果和骤停前情况，无法区分药物、非法药物、气体、家用化学品或其他暴露，无法评估环境特异模式，无法将年轻成人增加归因于特定毒物、意图或环境，限制针对性公共卫生干预；中毒相关OHCA不常见，尤其年轻年龄组，人群基础发病率估计精度有限，可能统计效能不足检测中度增加；进行了多重年龄分层和探索性交互分析而未校正多重比较，名义P值尤其边缘或孤立发现可能反映偶然；缺乏院内管理、解毒剂、ECMO、其他体外治疗和毒素特异性治疗信息，未测混杂可能影响结局分析；国家间自杀流行病学、药物和其他毒物可及性、处方实践、急诊医疗和医疗系统差异可能限制日本以外外推。
研究结论翻译：中毒相关OHCA在2013—2023年日本年轻成人中日益突出。在18–29岁成人中，其在所有OHCA中的比例增加，人群基础发病率呈非显著上升趋势，而≥65岁成人中两项指标均下降。结合年轻成人全因OHCA发病率下降和神经功能结局无明确改善，这些发现表明年轻成人中毒相关OHCA的临床和公共卫生重要性增加。需要加强监测，并链接院前、毒理、法医、精神和院内数据，以明确潜在暴露并指导未来预防和治疗策略。
