类风湿关节炎临床试验结局评估的演变：一项范围综述

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Evolution of Outcome Assessment in Clinical Trials of Rheumatoid Arthritis: A Scoping Review

　　

本范围综述梳理了611项类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）随机临床试验中报告的结局。结局评估在1989年至2026年间发生了显著演变。复合疾病活动度指标成为主要疗效结局。患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）、影像学和生物标志物的重要性日益增加。研究结果支持在未来的类风湿关节炎试验中采用标准化的结局选择。

一、研究背景与问题

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性、系统性自身免疫病，以持续性滑膜炎症、进行性结构关节破坏、疼痛、功能障碍和健康相关生活质量下降为主要特征。过去数十年，改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）及非药物治疗的进展显著改变了RA的管理，但疾病异质性和治疗反应差异仍是重要临床挑战。准确评估干预效果是对比治疗策略、开展证据综合和制定临床指南的基础。尽管国际风湿病学结局测量（Outcome Measures in Rheumatology, OMERACT）等倡议推动了结局选择标准化，但此前尚无综述全面梳理RA随机临床试验中报告结局的历史演变。因此，研究人员开展了一项范围综述（scoping review），旨在识别、绘制并综合RA患者报告结局，描述这些结局在20世纪和21世纪的变化。

二、研究开展与主要意义

研究人员按照乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）范围综述方法框架开展研究，并遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目-范围综述扩展（PRISMA-ScR）进行报告。研究问题采用人群-概念-情境（Population–Concept–Context, PCC）框架构建。最终纳入611项随机或对照临床试验，结果显示结局评估从早期以炎症和症状指标为主，逐步扩展至涵盖疾病活动度、结构损伤、身体功能、患者报告结局、影像学、生物标志物、安全性和健康经济学的多维评估。这一发现为理解RA临床研究中结局测量的历史演变提供了全面参考，有助于研究人员、临床医生和指南制定者选择有意义且标准化的结局，促进跨研究可比性和证据综合，并为未来核心结局集的完善提供依据。

三、主要技术方法

研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Embase、PEDro和Google Scholar四个电子数据库，并手动筛查所有纳入研究的参考文献列表。纳入标准为1989年1月至2026年5月发表的、以成人RA患者为对象、报告至少一项临床、功能、实验室、影像、结构、患者报告、安全或健康经济结局的英文临床试验。五名研究人员独立完成标题/摘要筛选、全文评估和数据提取，分歧通过讨论或咨询第六名评审者解决。提取的结局按临床目的分为12个概念领域，并按四个时间段（1989–1999、2000–2009、2010–2019、2020–2026）进行描述性综合和叙事综合，以识别结局领域和评估工具的时间变化。

四、研究结果

通过分析611项发表于1989年至2026年的随机和对照临床试验，研究人员发现，多数研究发表于2000–2009年（229项），其次为2010–2019年（172项）、2020–2026年（136项）和1989–1999年（74项）。随时间推移，报告结局的数量和多样性显著增加。

1. 20世纪与21世纪报告结局的演变

20世纪末，结局评估主要聚焦炎症表现和症状缓解，包括疼痛强度、压痛和肿胀关节计数、晨僵、握力、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）及医生评价的临床改善。21世纪初，标准化复合疾病活动度指标、验证性患者报告结局测量工具、影像学进展评分、生活质量量表、疲劳评估、心理结局和经济评价逐步进入试验；近期试验进一步纳入缓解目标、影像学模式、免疫学生物标志物、精准医学指标、治疗持续性和共享决策等结局。

2. 疾病活动度结局的演变

疾病活动度是所有时期报告最一致的结局领域。早期试验主要使用压痛和肿胀关节计数、晨僵、疼痛视觉模拟评分、ESR和CRP等单一变量。20世纪90年代末起，美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）20/50/70反应标准成为主要疗效终点；随后，疾病活动度评分（Disease Activity Score, DAS）、28关节疾病活动度评分（DAS28）、简化疾病活动指数（Simplified Disease Activity Index, SDAI）、临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index, CDAI）和EULAR反应标准逐步纳入。最近十年，缓解和低疾病活动度取代单纯临床改善成为主要治疗目标，反映达标治疗策略的采纳。

3. 结构性损伤结局的演变

早期研究常使用常规X线片对侵蚀和关节间隙狭窄进行定性描述。20世纪90年代末起，Larsen评分和Sharp评分（尤其是Sharp/van der Heijde改良版）成为量化结构进展的标准结局。近期试验越来越多地纳入超声检查和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），以早期检测滑膜炎、骨髓水肿和亚临床结构进展，作为传统X线评估的补充。

4. 患者报告结局的演变

患者报告结局在研究期间扩展最为显著。早期主要限于疼痛强度和患者总体评估；2000年代逐步纳入健康相关生活质量工具，如SF-36、EQ-5D、诺丁汉健康档案、关节炎影响测量量表（Arthritis Impact Measurement Scales, AIMS）等。近期试验将患者报告结局测量扩展至疲劳、睡眠质量、情绪健康、焦虑、抑郁、工作生产力、治疗满意度、自我效能、疾病认知和总体健康状态。

5. 身体功能结局的演变

身体功能是各时期持续评估的领域之一。早期康复研究主要评估握力、关节活动度、步行表现和日常生活活动。随着健康评估问卷（Health Assessment Questionnaire, HAQ）的广泛采用，功能残疾成为药理学和非药理学干预的共同核心结局。后续试验纳入肌肉力量、有氧能力、步行速度、运动耐量和足功能评估等客观身体表现指标，尤其见于康复干预研究。

6. 实验室与生物标志物结局的演变

实验室结局从传统炎症标志物发展为更复杂的生物学测量。早期主要报告ESR、CRP、类风湿因子和常规血液学分析；后期纳入细胞因子谱、自身抗体、免疫细胞亚群、软骨降解标志物、骨转换生物标志物以及生物制剂药代动力学分析。近期试验越来越关注可预测治疗反应、结构进展和个体化治疗策略的生物标志物。

7. 安全性结局的演变

安全性评估随时间更加全面。早期主要报告不良事件、实验室异常和停药率；随着生物制剂和靶向合成DMARDs出现，安全监测扩展至严重感染、恶性肿瘤、免疫原性、输注反应、心血管事件、肝脏毒性、肾脏毒性和长期药物持续使用。近期试验在评估临床疗效的同时常规评估获益-风险特征。

8. 经济性与以患者为中心结局的出现

健康经济结局在20世纪90年代末前很少报告；此后逐步纳入成本效果分析、成本效用分析、卫生资源利用、生产力损失、质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）以及直接和间接医疗成本。以患者为中心的结局也显著扩展，包括治疗依从性、共享决策、患者满意度、治疗偏好、教育和自我管理策略。

9. 结局演变总结

总体而言，RA结局评估从相对单一的炎症和症状缓解指标，逐步发展为涵盖疾病活动度、结构进展、身体功能、患者报告结局、影像、生物标志物、安全性和经济评价的多维框架。这一演变与RA病理生理认识、治疗策略进步，以及国际指南强调缓解、达标治疗和以患者为中心护理的趋势相一致。

五、讨论与结论

讨论部分指出，结局评估的演变与RA治疗里程碑密切相关。20世纪90年代治疗选择有限，试验主要评估炎症活动；随着甲氨蝶呤成为锚定药物以及生物和靶向合成药物出现，治疗目标转向持续缓解和防止不可逆结构损伤，进而推动DAS、DAS28、SDAI、CDAI和ACR反应标准等复合指数的广泛应用。患者中心结局的逐步纳入，反映了对患者生活体验的重视，与OMERACT倡议一致。试验方法学也日趋成熟，包括标准化影像评分、实验室生物标志物、药代动力学、安全监测和健康经济分析。临床意义在于：仅评估疾病活动已不足以反映治疗成功；标准化复合指数有助于临床实践和研究中一致监测患者；患者报告结局强化共享决策和个体化护理；研究结果可为未来试验选择全面且标准化的结局提供依据。局限性包括仅纳入英文文献、未进行方法学质量或偏倚风险正式评估，以及结局分类存在一定解释性。

研究人员将研究结论部分翻译如下：

本范围综述绘制并综合了近四十年来类风湿关节炎随机临床试验中报告结局的演变。研究结果表明，报告结局的数量和多样性显著增加，反映了类风湿关节炎管理从主要关注症状控制和炎症活动向全面多维评估的转变。虽然疾病活动度指标在整个研究期间占据核心地位，但结构损伤、身体功能、患者报告结局、健康相关生活质量、影像学、生物标志物、安全性和健康经济学结局日益受到重视。标准化复合疾病活动指数、经过验证的患者报告结局测量工具和先进影像学技术的逐步纳入，说明结局评估日益复杂，并体现了向达标治疗策略和以患者为中心护理的转变。总体而言，这些发现为类风湿关节炎临床研究中结局测量如何演变提供了全面概述，并可能帮助研究人员、临床医生和指南制定者为未来临床试验选择有意义且标准化的结局。未来研究应继续促进结局报告的协调一致，同时扩展对相对未充分代表领域的评估，包括患者中心结局、治疗偏好、共享决策、数字健康测量和真实世界有效性。这些努力有望提高研究间的可比性、促进证据整合，并支持类风湿关节炎核心结局集的持续完善。通过综合1989年至2026年间发表的611项随机临床试验的证据，本综述提供了类风湿关节炎临床研究中结局评估历史演变最全面的梳理之一，为未来研究建立了有价值的参考，并有助于更好地理解结局测量如何随类风湿关节炎管理进展而演变。