烟草使用调节精神病谱系障碍中大麻使用、精神症状与认知表现的关联：基于B-SNIP2多中心样本的横断面二次分析

《Schizophrenia Research》：Tobacco use moderates associations between cannabis use, psychiatric symptoms, and cognitive performance in psychosis spectrum disorders

　　

烟草和大麻使用在精神病性障碍（psychotic disorders）个体中高度普遍。烟草使用一直与较差的临床和认知结局相关，而有关大麻使用的发现仍不一致。本研究是对双相-精神分裂症中间表型网络2（Bipolar-Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes 2，B-SNIP2）横断面数据的二次分析，该样本为大型多中心精神病谱系样本，包含认知和临床评估。主要目的是更精确地表征烟草或大麻使用、共使用和不使用如何与临床和认知功能存在差异关联。最终样本包括884名精神病性障碍个体，这些个体在过去30天内无物质滥用诊断，并且过去3个月内除烟草外无任何物质依赖诊断。在精神病个体中，仅使用烟草者比若干精神病物质使用比较组表现出更大的症状负担和更差的认知损害。相比之下，大麻使用显示出更复杂的关联。较大的成年期大麻使用量与当前烟草使用者的更差一般精神病理学（general psychopathology）相关，但在从未使用烟草者中与更少的一般症状相关。更多成年期大麻使用与当前烟草使用者更好的认知表现（cognitive performance）相关，但在过去烟草使用者中与工作记忆（working memory）无关。这些发现强调烟草使用可能是精神病个体更大疾病严重程度和认知损害的潜在标志，同时也表明考虑共发生的物质使用模式的重要性。

研究人员围绕精神病谱系障碍（psychosis spectrum disorders，涵盖精神分裂症、分裂情感性障碍及伴精神病性特征的双相障碍等）中烟草使用（tobacco use）和大麻使用（cannabis use）与精神症状（psychiatric symptoms）及认知表现（cognitive performance）的关系开展研究。研究背景显示，物质使用在精神病性障碍患者中高度普遍，并与早期死亡和较差临床结局相关；相比一般人群，精神病个体重吸烟以及重大麻、酒精和娱乐性药物使用率更高。烟草和大麻使用因高患病率、可能参与起病以及影响症状严重程度而受到关注。历史上，物质使用常被自药假说（self-medication hypothesis）解释，但当代模型强调多因素关联，包括共享易感性、脑奖赏环路功能异常、多巴胺异常以及重叠的神经发育遗传风险因素。大麻使用与精神病较早起病和患病风险增加相关，尤其见于重度使用者。烟草使用一致地与较差的临床和认知结局相关，而大麻使用相关临床和认知结果仍混杂。既往研究存在若干问题：多聚焦特定人群而非整个精神病谱系；常仅用分类测量，可能掩盖剂量依赖效应；烟草和大麻可能影响重叠的奖赏相关通路，共使用可能与单独使用不同；多数研究孤立考察烟草或大麻，且样本量较小，限制结论外推。因此，研究人员利用大型多中心精神病谱系样本，采用分类、连续和序数测量，旨在更精确地表征单独使用、共使用和不使用与患者功能之间的差异关联。研究人员开展的是B-SNIP2横断面数据二次分析，最终样本为884名精神病性障碍个体，其中分裂情感障碍344名、精神分裂症338名、伴精神病性特征双相障碍202名。研究结论强调，烟草使用可能是精神病个体更大疾病严重程度和认知损害的潜在标志，同时需考虑共发生的物质使用模式。

为开展研究，作者采用的关键技术方法包括：数据来自B-SNIP2，该多中心横断面研究于2015至2020年进行，包含临床表征、认知评估和神经影像；所有精神病个体用药稳定，过去30天药物或剂量无变化；排除测试当日尿毒检阳性、过去30天物质滥用诊断或过去3个月除烟草外物质依赖诊断者。测量包括人口学、社会经济地位（socioeconomic status，SES）、平均每日氯丙嗪等效剂量（chlorpromazine-equivalent dose，CPZ）、烟草使用及Fagerstr?m香烟依赖测试（Fagerstrom Test for Cigarette Dependence，FTCD）、大麻使用频率与末次使用天数、其他物质使用、阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）以及精神分裂症认知功能简明评估（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia，BACS）。按过去30天物质使用分为五组：不使用物质268名、不使用烟草/大麻163名、仅烟草365名、仅大麻40名、烟草/大麻共使用48名。统计采用卡方检验和单因素方差分析筛选协变量，线性回归调整年龄、性别、SES和研究中心，事后采用Tukey校正比较；频率分析按烟草使用状态（从未、过去、当前）与成年大麻使用频率及其交互项建模。

研究结果部分，保留原文小标题如下。

3.1.1 过去1个月的物质使用。研究人员通过过去30天物质使用报告将样本分为五组，得到上述样本量。年龄、性别、SES和研究中心作为所有线性回归协变量。平均每日CPZ等效剂量纳入探索性敏感性分析。

3.1.2 精神病中仅使用烟草者表现出更高的精神病症状严重程度。通过线性回归模型，研究人员发现物质使用组可显著预测总体精神病症状，F(4, 741)=4.12，p=.003，偏η_p²=0.02；仅使用烟草组的总PANSS评分显著高于不使用烟草/大麻组，平均差=5.82，95%置信区间（confidence interval，CI）[1.17, 10.47]，p=.006，Cohen's d=0.36。阳性症状中，物质使用组显著预测，F(4, 744)=5.26，p<.001，偏η_p²=0.03；仅使用烟草组高于不使用烟草/大麻组，平均差=2.24，95% CI [0.58, 3.89]，p=.002，Cohen's d=0.38。阴性症状中，物质使用组显著预测，F(4, 742)=3.83，p=.004，偏η_p²=0.02；仅使用烟草组高于不使用烟草/大麻组，平均差=1.90，95% CI [0.49, 3.32]，p=.002，Cohen's d=0.38。一般症状中，物质使用组未显著预测，F(4, 743)=1.67，p=.156，偏η_p²<0.01。

3.1.3 精神病中仅使用烟草者表现出整体认知、加工速度和工作记忆受损。通过线性回归模型，研究人员发现物质使用组显著预测整体认知，F(4, 735)=6.16，p<.001，偏η_p²=0.03；仅使用烟草组认知表现显著差于不使用物质组，平均差=0.32，95% CI [0.00, 0.63]，p=.047，Cohen's d=0.24；也差于不使用烟草/大麻组，平均差=0.65，95% CI [0.27, 1.02]，p<.001，Cohen's d=0.49。加工速度中，物质使用组显著预测，F(4, 734)=4.89，p<.001，偏η_p²=0.03；仅使用烟草组慢于不使用烟草/大麻组，平均差=0.45，95% CI [0.12, 0.77]，p=.002，Cohen's d=0.40；也慢于仅使用大麻组，平均差=0.65，95% CI [0.04, 1.27]，p=.032，Cohen's d=0.58。工作记忆中，物质使用组显著预测，F(4, 734)=3.36，p=.010，偏η_p²=0.02；仅使用烟草组差于不使用烟草/大麻组，平均差=0.43，95% CI [0.09, 0.76]，p=.005，Cohen's d=0.36。

3.1.4 物质使用频率。研究人员进一步按烟草使用状态（从未、过去、当前，当前为参照）与成年大麻使用频率及其交互项进行线性回归，调整年龄、性别、SES和研究中心。

3.1.4.1 在精神病中，成年期大麻使用频率与当前烟草使用者更差的一般精神病理学相关，但在从未使用烟草者中与更好的一般症状相关。研究人员发现，总体、阳性和阴性症状中，烟草使用状态主效应、成年大麻使用频率及其交互均不显著，p>.076。一般症状中，烟草使用状态与成年大麻使用频率存在显著交互。在当前烟草使用者的精神病个体中，更大的成年大麻使用频率与更高的一般症状严重程度显著相关，B=0.61，95% CI [0.09, 1.13]，β=0.11，p=.021；这一关联在从未使用烟草者中显著不同，交互项B=?0.93，95% CI [?1.76, ?0.09]，β=?0.17，p=.029，预测关联为B=?0.32；过去烟草使用者交互不显著，p=.091。

3.1.4.2 成年期大麻使用频率与当前烟草使用者更好的工作记忆相关，但在过去烟草使用者的精神病个体中与工作记忆无关。整体认知中，从未使用烟草者表现显著优于当前烟草使用者，B=0.68，95% CI [0.11, 1.24]，β=0.39，p=.018；过去烟草使用者与当前烟草使用者无显著差异，p=.070。成年大麻使用频率与当前烟草使用者整体认知显著正相关，B=0.09，β=0.12，p=.026；烟草状态与大麻频率交互不显著，p>.609。加工速度中，从未使用烟草者和过去烟草使用者均显著优于当前烟草使用者，分别为B=0.64，95% CI [0.16, 1.12]，β=0.31，p=.009和B=0.65，95% CI [0.11, 1.19]，β=0.29，p=.019。成年大麻使用频率与当前烟草使用者加工速度显著正相关，B=0.09，95% CI [0.02, 0.16]，β=0.13，p=.017；交互不显著，p>.197。工作记忆中，从未使用烟草者和过去烟草使用者均显著优于当前烟草使用者，分别为B=0.54，95% CI [0.04, 1.04]，β=0.22，p=.036和B=0.83，95% CI [0.26, 1.39]，β=0.26，p=.004。成年大麻使用频率与当前烟草使用者工作记忆显著正相关，B=0.11，95% CI [0.03, 0.18]，β=0.15，p=.004；该关联在过去烟草使用者中显著不同，交互项B=?0.12，95% CI [?0.24, 0.00]，β=?0.18，p=.046，过去烟草使用者中预测关联为B=?0.01；从未使用烟草者交互不显著，p=.290。

讨论部分总结认为，该研究考察了精神病谱系样本中烟草使用、大麻使用、精神病症状和认知表现之间的关系。仅使用烟草者比不使用烟草/大麻者症状严重程度更高，并且比若干物质使用组认知表现更差。成年大麻使用频率与临床结局的关联因烟草使用状态而异，提示这些关系在吸烟群体中存在异质性。研究人员指出，仅使用烟草者症状负担更高和认知表现更差与既往研究一致；尽管尼古丁可短期改善注意等认知过程，但证据未一致支持烟草使用可减少精神分裂症患者的认知缺陷。结果提示烟草使用可能与精神病个体更差的整体功能相关，慢性烟草使用对血管及其他生理系统的不良影响也可能促成认知表现较差。烟草使用因此可能是更具严重临床症状和更大认知损害的精神病亚组标志，但也可能反映烟草依赖、遗传风险因素和青少年物质使用等相关因素。当前烟草使用者中，更大的成年大麻使用频率与更高一般精神病理学相关；从未使用烟草者中，更多成年大麻使用与更少一般症状相关。该调节发现可能有助于调和既往关于大麻使用频率与精神症状之间冲突的结果。原文提出若干可能解释，包括大麻与烟草的不良叠加或交互效应，烟草使用作为更严重潜在疾病严重度的标志，以及从未使用烟草者整体功能更好，可能体验到大麻抗焦虑或镇痛等潜在益处，从而一般症状净减少。认知关联同样复杂并因烟草使用史而异。当前烟草使用者中，成年大麻使用频率与更好整体认知、加工速度和执行工作记忆相关；但研究人员认为这可能不反映大麻的直接认知益处，因为当前烟草使用者认知表现最差，认知功能更完整者，尤其工作记忆更好者，可能更能够获取和使用大麻，且数据收集时多数研究地点娱乐性大麻属非法。过去烟草使用者中，大麻使用与工作记忆无关，可能因其认知功能总体较高，获取大麻受认知能力限制较少。研究优点包括：这是迄今考察精神病中烟草和大麻使用与临床症状及认知表现关联的最大分析之一；大型多中心样本覆盖精神病谱系，增强外推性；同时采用分类和连续/序数测量，可评估单独使用、共使用、不使用及使用严重程度。局限包括：横断面设计不能推断方向或因果；排除过去30天物质滥用或过去3个月除烟草外物质依赖者，可能导致仅大麻使用和烟草/大麻共使用患病率较低；症状差异虽显著但效应量较小，临床意义不确定；数据收集于2015至2020年，虽大麻立法和物质使用模式已变化，但烟草和大麻使用在精神病个体中仍很普遍；烟草和大麻测量不可直接比较，未测量烟草使用剂量，成年大麻使用频率采用序数测量。未来研究应纳入活跃物质使用障碍个体并采用更精细的物质使用严重程度测量。临床意义方面，研究人员强调精神病个体中烟草和大麻使用高度普遍，虽不能确定因果，但烟草使用与更差认知和临床结局的一致关联凸显戒烟的重要性；烟草使用对心血管等系统有已知不良影响并导致早期死亡，因此应推荐该人群戒烟。

研究结论翻译：总体而言，在精神病个体中，仅使用烟草者比既不使用烟草也不使用大麻者表现出更大的症状负担，并且比既不使用烟草也不使用大麻者、所有物质均不使用者以及仅使用大麻者表现出更差的认知损害。相比之下，大麻使用显示出更复杂的关联。更大的成年期大麻使用与当前烟草使用者更差的一般精神病理学相关，但在从未使用烟草者中与更少的一般症状相关。更多成年期大麻使用还与当前烟草使用者更好的整体认知、加工速度和工作记忆表现相关，但在过去烟草使用者中与工作记忆无关。总之，这些发现强调烟草使用可能是精神病个体更大疾病严重程度和认知损害的潜在标志，同时也表明考虑共发生的物质使用模式（如大麻）的重要性。