《Seminars in Cancer Biology》：Modeling cancer cachexia: from preclinical platforms to biosensing innovations
编辑推荐：
癌症恶病质（cancer cachexia）是一种多因素、进行性综合征，其特征是骨骼肌与脂肪组织出现无法完全逆转的丢失，会显著降低治疗耐受性、生活质量及患者生存。尽管临床负担沉重，恶病质仍被低估和欠治疗，主要原因是当前诊断标准依赖体重下降等晚期临床表现，且缺乏
癌症恶病质（cancer cachexia）是一种多因素、进行性综合征，其特征是骨骼肌与脂肪组织出现无法完全逆转的丢失，会显著降低治疗耐受性、生活质量及患者生存。尽管临床负担沉重，恶病质仍被低估和欠治疗，主要原因是当前诊断标准依赖体重下降等晚期临床表现，且缺乏用于早期检测的可靠生物标志物（biomarker）。现有治疗策略多为姑息性，未能靶向该综合征的潜在机制。因此，深入理解恶病质分子与系统驱动因素，对开发有效干预手段至关重要。在此背景下，临床前模型成为受控条件下研究疾病机制、识别治疗靶点和验证生物标志物的关键工具。研究人员综述了用于癌症恶病质研究的主要临床前平台，包括体内（in vivo）、体外（in vitro）及新兴微生理系统（microphysiological systems, MPS），强调它们在再现肿瘤—宿主互作和组织消耗方面的优势与局限。此外，研究人员指出先进生物传感（biosensing）技术可敏感检测预测性恶病质生物标志物，在早期检测、疾病监测和转化研究中具有潜力。上述方法组合可加速基于机制的癌症恶病质策略发展。
《Seminars in Cancer Biology》刊发的该综述面向癌症恶病质研究中“机制不清、早期难诊、模型失真、监测粗糙”四大瓶颈。癌症恶病质是进行性、多因素综合征，以骨骼肌和脂肪组织不可逆丢失为核心，可导致乏力、厌食、治疗耐受下降和生存缩短。当前诊断多依赖6个月内体重下降超过5%等晚期表现，而代谢与炎症改变常在明显消瘦前已发生，因此早期干预窗口常被错过。现有营养支持、食欲刺激和抗炎治疗主要缓解症状，不能逆转分解代谢与线粒体功能障碍等根本过程。由于人体研究受伦理、异质性和组织取样限制，研究人员需要受控、可重复且能反映多器官互作的模型体系，这正是本综述的出发点。
主要技术方法方面，研究人员采用文献综合与模型分类方法，系统比较体内、体外和微生理系统；体内部分涵盖同种移植、异种移植、患者来源异种移植（PDX）、基因工程模型（GEMs）、化疗诱导模型及果蝇与斑马鱼等非哺乳动物模型；体外部分包括二维（2D）单/共培养、条件培养基、外泌体、跨孔共培养、三维（3D）支架与无支架结构、生物打印肌肉；生物传感部分关注植入式生理监测、电化学代谢物传感及用于生物标志物发现的微型化检测平台。
- 2.
Biology of cancer cachexia
研究人员总结肿瘤通过有氧糖酵解、乳酸、细胞因子、分解代谢因子和细胞外囊泡（EVs）重塑全身代谢。骨骼肌中泛素—蛋白酶体系统与自噬—溶酶体通路增强，FOXO和NF-κB诱导MuRF1与Atrogin1，Akt–mTORC1合成信号受抑，cAMP-PKA-CREB1轴下调使PGC-1α降低，线粒体生物合成和氧化能力受损；卫星细胞被激活但分化受阻，再生失败。脂肪组织中脂解酶ATGL和HSL上调，脂蛋白脂肪酶（LPL）与脂肪酸合成酶下降，白色脂肪出现棕色化，UCP1升高，能量消耗增加。免疫、脑—神经内分泌、肠道屏障与菌群、心脏、肝脏、骨与骨髓均参与系统性炎症、营养重分配和造血干细胞功能受损，说明恶病质不是单一组织病，而是多器官网络病。
- 3.
In vivo models
研究人员通过比较不同动物模型指出，同种移植模型可保留完整免疫系统并快速出现表型，但肿瘤生长过猛、治疗窗口短；CDX和PDX具人类肿瘤来源优势，但免疫缺陷限制炎症研究；GEMs能模拟自发肿瘤与渐进消耗，但成本高、周期长、个体变异大；化疗诱导模型可区分疾病与治疗的消耗效应；非哺乳动物模型成本低但多器官生理相关性有限。结论是没有任何单一体内模型能完整再现人类恶病质，需多模型互补，并将生物传感嵌入活体监测以提升动态表型捕获能力。
- 4.
In vitro models
4.1. 2D models
研究人员指出2D单培养可用C2C12肌管和3T3-L1脂肪细胞再现细胞因子或化疗药诱导的萎缩，但缺少肿瘤分泌环境；条件培养基能传递炎症因子、代谢物和EVs，却只是静态旁分泌；肿瘤球状体比单层更接近体内分泌组；外泌体富集培养基可定位HMGB1等促蛋白水解 cargo；Transwell共培养允许可溶性因子双向交换，但仍无直接细胞接触和血管/免疫基质。
4.2. 3D models
研究人员总结3D模型通过水凝胶、电纺纤维和脱细胞支架提供更接近体内基质的力学与生化信号；生物打印C2C12环状结构可在电刺激下成熟并产生收缩功能读数。这类平台弥补2D不能反映力学性能和三维架构的不足，为纤维化和萎缩相关功能评估提供基础。
微生理系统与生物传感整合
研究人员强调器官芯片、多器官流体连接系统和植入式/电化学传感器可将肿瘤、肌肉、脂肪、肝脏、心脏等信号连成动态网络，实时追踪乳酸、炎症因子、活动度、摄食和心率等参数，从而减少终点处死、降低动物数量并发现早期动态生物标志物。
讨论与结论部分
研究人员认为，癌症恶病质研究正从“终点称重”走向“机制—模型—传感”一体化：临床前平台负责还原多器官互作，生物传感负责把分子、代谢和功能变化转化为可量化时间序列。未来应建立性别分层、肿瘤类型匹配、免疫完整且与临床采样可对接的模型—传感组合，用早期生物标志物识别precachaxia，再用机制靶点干预，避免患者进入refractory cachexia阶段。
研究结论可译为：癌症恶病质是一种由肿瘤驱动、多器官参与且进行性恶化的综合征；单一体内或体外模型均不足以捕捉其全部特征。研究人员综述表明，整合in vivo、in vitro与微生理系统可分别提供系统背景、细胞机制和人类相关表型，而生物传感技术能弥补传统终点读数的静态缺陷，实现早期、连续和微创式生物标志物监测。将先进临床前平台与生物传感相结合，有望加速癌症恶病质早期检测、疾病分层和机制导向疗法的转化进程。
