H3K27M通过转录因子ASCL1劫持染色质重塑程序阻断少突胶质细胞分化驱动弥漫中线胶质瘤的发生

《Nature Communications》：H3K27M cooperates with ASCL1 to maintain progenitor states and drive gliomagenesis

　　组蛋白3赖氨酸27至甲硫氨酸替换（H3K27M）通过阻断已承诺进行少突胶质细胞生成的放射状胶质祖细胞的分化，驱动侵袭性弥漫中线胶质瘤的发生。我们证明延长分化是一种强有力的工具，可用于揭示胶质瘤细胞状态的调控因子，并表明先驱转录因子ASCL1是H3K27M驱动的细胞可塑性和肿瘤发生的关键介导因子。H3K27M阻断了Polycomb对ASCL1的沉默，从而劫持该转录因子以维持少突胶质细胞祖细胞状态。与此一致，ASCL1的缺失会严重损害体内肿瘤的形成。在机制上，ASCL1与H3K27M协同作用，将染色质重塑器BRG1重新分配至ASCL1和SOX基序共同富集的调控元件上，促进弥漫性中线胶质瘤中干细胞和神经祖细胞基因的表达，同时抑制间充质基因的表达。ASCL1的缺失相当于一个"逃生出口"，使细胞即使在H3K27M存在的情况下也能实现替代分化，这凸显了在组蛋白突变胶质瘤及具有干细胞层级的肿瘤中靶向停滞分化和肿瘤可塑性的治疗潜力。