神经元特异性BAF亚基CREST通过连接转录因子与CBP激活增强子，促进运动神经元正常发育的表观遗传机制

《Nature Communications》：CREST functions as a molecular bridge between neuron-specific enhancers and epigenetic regulators in mature motor neurons

摘要

运动神经元的发育需要精确的转录调控，其中部分由BAF（BRG1/BRM相关因子）染色质重塑复合物介导。神经元特异性的BAF亚基CREST对神经元功能至关重要，在某些肌萎缩侧索硬化症（ALS）病例中发生突变，但其潜在的基因组机制尚不清楚。利用小鼠胚胎干细胞分化模型，我们发现CREST通过激活成熟神经元基因并抑制祖细胞基因，对运动神经元成熟至关重要。在机制上，CREST与神经元转录因子ONECUT1和NGN2以及BRM ATP酶相互作用，靶向神经元基因的预存可及性增强子。CREST缺失选择性地阻止CBP组蛋白乙酰转移酶的招募，降低这些增强子处的组蛋白H3K27乙酰化水平，从而下调靶基因表达，而不影响BRM结合、增强子可及性或长程染色质结构。总体而言，我们的发现将CREST鉴定为一种关键的表观遗传介导因子，它连接谱系特异性转录因子、BAF复合物和CBP，以激活增强子并促进运动神经元正常发育。