鱼半规管形态发生中Yap机械转导正反馈环的自限制性与终止机制

《Nature Communications》：A self-limiting mechanotransduction feedback loop ensures robust organ formation

　　

摘要

器官形态发生利用机械转导反馈环将力转化为基因表达变化，从而调节细胞力学。这些反馈环如何与发育程序整合以确保稳健的结果仍然不清楚。我们证明，Yap机械转导在鱼半规管形成中建立了一个自我限制的正反馈环。半规管的发育通过内耳上皮内的芽基起始、延伸和融合来进行。芽基中富含透明质酸的细胞外基质（ECM）局部膨胀以空间模式激活Yap。Yap增加其靶标ccn1l1的表达，促进ECM进一步扩张以维持芽基延伸。这一反馈环赋予发育稳健性：梯度ccn1l1敲低降低了延伸速率，但半规管形成仍然存在，只有在强烈干扰下才会失败。关键在于，该反馈环包含自身的终止机制。在芽基融合期间，由黏附G蛋白偶联受体Adgrg6激活的PKA信号下调ccn1l1，从而结束该反馈环。这些发现揭示了具有内置终止机制的机械转导反馈环如何通过整合机械力、转录反应和形态发生结果来提供发育控制。