PRPF19通过促进PKM2的K63连接泛素化调控肝星状细胞活化与肝脏纤维化

《Nature Communications》：PRPF19 drives hepatic stellate cell activation and liver fibrosis via PKM2-mediated glycolytic reprogramming

　　

摘要

肝星状细胞（HSCs）的活化是驱动受损肝脏纤维化重塑的关键事件。然而，在HSC活化过程中整合翻译后信号与代谢重编程的上游调控因子仍不明确。本文鉴定出pre-mRNA加工因子19（PRPF19）是一种与泛素化相关的代谢调控因子，可促进HSC活化。PRPF19在人源和鼠源纤维化肝脏中的表达升高，在活化的HSC中富集，且与纤维化严重程度呈正相关。在HSC中条件性敲除Prpf19（Prpf19^flox/flox;Lrat-Cre^ERT2），而非在肝细胞中敲除（Prpf19^flox/flox;Alb-Cre^ERT2），可减轻体内的HSC活化和肝脏纤维化。整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析表明，PRPF19维持与HSC活化相关的糖酵解通量和转录程序。机制上，PRPF19促进丙酮酸激酶M2（PKM2）的K63连接泛素化，促进其核转位以及缺氧诱导因子1α（HIF-1α）依赖的糖酵解和纤维化基因的转录。这些发现支持PRPF19-PKM2通路在HSC活化和肝脏纤维化过程中的代谢调控作用。