A组链球菌疫苗的分阶段临床开发与证据生成框架

《npj Vaccines》：A staged clinical development and evidence-generation framework for Group A Streptococcus vaccines

　　

A组链球菌（Group A Streptococcus, Strep A）导致显著的全球发病率和死亡率，然而疫苗开发面临科学、监管和战略层面的挑战。研究人员提出一个平台无关的、分阶段的临床开发和证据生成框架，旨在将试验可行性与公共卫生优先事项对齐。经实验室确诊的症状性咽炎可作为初始许可可行的关键疗效终点，但需获得监管机构的同意。随后可通过补充性的疗效、效果和实施研究，在不同人群和结局中生成证据。

A组链球菌疫苗分阶段临床开发与证据生成框架解读

一、研究背景与现存问题

A组链球菌（Group A Streptococcus, Strep A）是全球范围内重要的致病菌，可引起从常见感染如咽炎（pharyngitis）和脓疱疮（impetigo）到严重侵袭性综合征如坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合征等一系列疾病。此外，感染还可触发免疫介导的并发症，包括急性风湿热（acute rheumatic fever, ARF）和风湿性心脏病（rheumatic heart disease, RHD），这些疾病对低收入和中等收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）造成了不成比例的负担。据估计，Strep A相关疾病每年导致超过50万人死亡，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）已将其列为疫苗研发的重点目标之一。

尽管经过数十年的研究和临床前证据支持多个候选疫苗，但获得许可的Strep A疫苗进展缓慢。主要原因包括：历史安全顾虑（特别是关于自身免疫后遗症的潜在风险）、缺乏明确的保护相关性指标（correlates of protection）、以及最重要的战略和临床难题——严重侵袭性疾病和免疫介导后遗症（如ARF和RHD）难以在传统疗效试验中直接评估。例如，RHD可能在反复感染后多年才发展形成，而ARF在许多LMICs中诊断不完整。相比之下，症状性Strep A咽炎常见且易于评估，但能否作为预测下游严重疾病的替代终点尚不明确。因此，亟需一个能够协调可行性与公共卫生影响之间矛盾的临床开发策略。

二、研究方法

本研究采用迭代讨论的方式，基于已发表的Strep A疫苗文献、WHO研发路线图和首选产品特性（Preferred Product Characteristics）以及该领域的最新进展，提出了一个概念性框架。该框架并非通过系统性综述、德尔菲法（Delphi process）、正式利益相关方咨询或监管共识程序得出，而是作者提出的战略建议，旨在激发讨论并进行前瞻性测试。近期领域内的倡议，包括Coefficient Giving设立的Strep A疫苗基金，也独立强调了平行推进候选疫苗、人体挑战研究、早期监管和政策参与以及将早期RHD作为潜在终点的评估，表明围绕本文所涉及的若干开发需求已形成一定共识。

三、研究结果

1. 共享的早期临床开发与人群特异性评估

无论最终监管或实施策略如何，临床开发通常从健康成人志愿者的首次人体研究开始，随后进行2期研究以进一步评估安全性、免疫原性、剂量和方案选择，并向目标儿科人群进行年龄递减。在此阶段，开发应保持疫苗平台无关性，M蛋白（M protein）和非M蛋白候选疫苗均可在共同框架内进行评估。进入2b期和关键性评估应采用预设的、候选疫苗特异性的阶段性标准，整合可接受的安全性/反应原性特征、具有生物学意义的免疫原性证据、剂量和方案选择、可制造性、预期覆盖广度以及初步疗效或概念验证证据。

2. 针对咽炎的关键疗效作为许可路径

对于初始许可，研究人员提议关键3期疗效试验可在能够有效评估实验室确诊症状性咽炎的环境中进行，包括高收入国家（high-income countries, HICs）和选定的LMICs，但需获得相关监管机构同意。该终点应代表具有临床意义的疾病，而非单纯检测到Strep A：预设的症状性咽炎综合征应伴有来自咽拭子标本的微生物学确认（使用培养或经过验证的分子或抗原检测方法），并尽可能采用主动病例发现和盲法终点裁定。预防实验室确诊的症状性咽炎本身即构成直接的临床获益，并可支持许可申请，前提是相关监管机构认为总体证据充分。

3. 可控人类感染模型的作用

Strep A咽炎的可控人类感染模型（controlled human infection model, CHIM）可为早期概念验证和机制研究提供实验环境。然而，目前尚无Strep A CHIM的疫苗效力结果被证明可预测现场疗效试验中的保护作用。因此，CHIM的结果应被视为假设生成性和支持性的，而非经过验证的现场疗效替代指标或独立的许可依据。

4. 在高负担环境中生成公共卫生影响的证据

虽然基于咽炎的疗效试验可能为初始许可提供一条途径，但它们本身并不能确立疫苗对高负担人群中严重侵袭性疾病或免疫介导后遗症（如ARF和RHD）的影响。因此，在高负担环境中开展补充性研究至关重要，以确定保护作用是否超出症状性咽炎范围，并量化人群水平的影响。针对已确立的RHD的直接疗效试验在传统开发时间线内不太可行，但ARF和侵袭性疾病在具有足够高发病率和健全监测的选定人群中可能是可测量的。回声检测发现的早期RHD是一个有前景的候选结局，但目前尚未成为公认的疫苗效力或许可终点。

5. 管理安全性与自身免疫风险

安全性考量塑造了Strep A疫苗的开发，因为自然感染可能导致自身免疫后遗症，并且历史上一个表征不佳的疫苗研究与ARF病例存在时间关联。现代候选疫苗使用确定的抗原和当代临床前及临床评估方法，现有研究未建立疫苗诱导自身免疫病理学的信号，但非常罕见或延迟的风险无法排除。安全性应通过标准的、分期适当的临床监测来解决，并根据候选疫苗的生物学特性、临床前发现、新兴临床数据和监管建议进行额外调查。

6. 临床前模型和保护相关性的作用

临床前模型在Strep A疫苗开发中发挥着重要但固有的有限作用。多种小动物和非人灵长类动物模型已被用于探索免疫原性、保护机制以及某些情况下的疾病特异性结局。然而，没有一种可用模型能完全再现人类Strep A感染的复杂自然史或导致ARF和RHD的漫长多步骤通路。识别和验证保护相关性仍是最重要的未满足需求之一。候选相关性应与已验证的相关性或替代终点区分开来。

四、讨论与结论

讨论总结：

讨论部分强调，从开发角度看，证明对实验室确诊症状性咽炎的疗效可为初始许可申请提供实际基础，但证据的充分性和由此产生的适应症将由相关监管机构决定。后续证据可能支持扩大适应症、政策建议、预认证和实施，每一步骤都涉及不同的决策标准。公平性应在整个开发过程中落实，而非仅作为实施目标处理。Strep A疫苗接种对抗生素使用的潜在贡献也应得到认可，减少咽炎发病率可有助于减轻抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）。成功的Strep A疫苗实施最终不仅取决于抗原设计，还取决于跨不同流行病学环境生成、整合和应用证据的协调策略。

研究结论翻译：

安全有效的Strep A疫苗的开发已到达一个重要转折点。科学进步产生了日益多样化的有前景候选疫苗管线，然而向许可和实施迈进的步伐仍然受到证据生成挑战的限制，这些证据既要符合监管可行性，又要与全球公共卫生优先事项相关。本文提出的分阶段临床开发和证据生成框架旨在解决这一挑战，将不同阶段生成的证据与监管机构、政策制定者和公共卫生当局的不同决策对齐。该平台无关的策略可应用于当前和未来的Strep A疫苗管线，其价值将取决于通过开发者、监管机构、政策制定者、研究人员和受影响社区之间的合作进行的前瞻性测试和完善。这种方法可能有助于将科学进步转化为既可行又能减轻Strep A疾病全球负担的证据包。