《BJPsych Open》：Association of the major depressive disorder-associated locus rs12415800 with bipolar disorder in a Taiwan Biobank–NHIRD linked cohort
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背景：东亚人群的全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）已确定Sirtuin 1基因（SIRT1）的基因变异rs12415800为重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）
背景：东亚人群的全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）已确定Sirtuin 1基因（SIRT1）的基因变异rs12415800为重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的风险位点，其中A等位基因增加患病风险。越来越多的证据表明，SIRT1相关的遗传效应不仅限于MDD。
目的：探讨rs12415800与双相障碍（bipolar disorder）之间的关联，并附加分析其与MDD的关联。
方法：研究人员分析了台湾生物库（Taiwan Biobank）与全民健康保险研究资料库（National Health Insurance Research Database, NHIRD）的关联数据，共纳入145 780名汉族祖先参与者。采用标准化的ICD-9-CM和ICD-10-CM编码识别临床诊断的双相障碍和MDD。以GG基因型为参照，应用多变量logistic回归模型，并调整年龄和性别。按年龄组和性别进行分层分析。
结果：rs12415800的AG和AA基因型均与双相障碍风险增加相关。与GG基因型携带者相比，AA基因型携带者总体双相障碍风险显著升高（调整后优势比（adjusted odds ratio, aOR）= 1.20，95% CI = 1.05–1.37），尤其在年龄≥50岁的参与者中更为显著（aOR = 1.38，95% CI = 1.14–1.68）。在排除精神分裂症或分裂情感性障碍参与者后，总体和年龄分层关联基本保持一致，但性别特异性结果不一致。
结论：研究结果表明，SIRT1附近的遗传变异，特别是rs12415800风险A等位基因，可能与双相障碍易感性相关，尤其在老年个体中更为明显。鉴于先前证据将该等位基因与SIRT1 mRNA表达降低相关联，进一步研究SIRT1相关通路在双相障碍病理生理学中的作用具有必要性。
论文解读文章
一、研究背景与问题
情绪障碍（mood disorders），包括重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）和双相障碍（bipolar disorder），是全球致残的主要原因之一，给个人、社会和经济带来沉重负担。尽管研究广泛，情绪障碍的病因病理学仍未完全阐明，存在显著的临床异质性以及遗传易感性与环境暴露之间的复杂交互作用。双胞胎和家系研究一致表明情绪障碍具有中至高度的遗传成分，这推动了大规模基因组研究以识别易感位点和相关生物学通路。
全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）极大地推进了对情绪障碍遗传结构的理解。然而，在欧洲血统人群中识别出的许多位点在东亚人群中的可转移性有限，凸显了血统特异性研究的重要性。在此背景下，一项在汉族人群中开展的里程碑式GWAS研究确定了位于10号染色体Sirtuin 1基因（SIRT1）附近的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）rs12415800，作为MDD的首批GWAS显著风险变异之一。值得注意的是，rs12415800的风险等位基因（A）在东亚人群中的频率显著高于欧洲人群，提示情绪障碍易感性存在人群特异性遗传贡献。
SIRT1编码一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的去乙酰化酶，在细胞能量代谢、昼夜节律调节、神经发育、突触可塑性和应激反应中发挥关键作用。实验和转化研究表明SIRT1信号参与情绪调节相关的神经生物学过程，包括神经元韧性、树突复杂性和神经炎症反应。近期临床和分子证据支持SIRT1在抑郁中的作用，包括rs12415800在内的SIRT1基因变异已与2型糖尿病患者的抑郁症状相关联，且伴随外周SIRT1 mRNA表达降低。
尽管先前研究已将SIRT1相关变异与MDD、自杀倾向、精神分裂症及与抑郁症状相关的人格特质联系起来，但关于双相障碍的证据仍然有限且不一致。现有研究常受限于样本量较小、病例对照设计、缺乏年龄或性别分层分析，以及在真实世界人群中检查临床诊断结局的能力有限。因此，需要与纵向健康记录相关联的大型血统特异性生物库研究，以阐明rs12415800是否在东亚人群中促成双相障碍风险。
台湾生物库（Taiwan Biobank, TWB）与全民健康保险研究资料库（National Health Insurance Research Database, NHIRD）的关联为填补这些空白提供了独特机会。TWB在大型社区队列中提供高质量基因组数据和详细的基线表型信息，而NHIRD通过标准化诊断编码实现临床诊断情绪障碍的长期、全人群随访。该整合资源允许在东亚人群中稳健评估遗传变异与偶发情绪障碍、亚型特异性结局以及潜在性别或年龄依赖性效应的关联。
二、研究设计与方法
研究人员利用TWB–NHIRD关联数据，调查MDD GWAS位点rs12415800与情绪障碍的关联，重点关注临床诊断的MDD和双相障碍。研究样本包括2008年12月10日至2021年12月31日期间入组的145 780名通过基因分型质量控制的TWB参与者，均为汉族祖先。排除基因型数据不完整、关键协变量缺失或非汉族祖先证据的个体。
基因分型采用为TWB定制的Axiom Genome-Wide Array芯片，并在样本和变异水平进行标准质量控制。rs12415800成功通过所有质量控制标准。情绪障碍结局通过NHIRD使用ICD诊断编码识别，MDD（ICD-9-CM: 296.2, 296.3；ICD-10-CM: F32, F33）和双相障碍（ICD-9-CM: 296.0, 296.1, 296.4–296.7, 296.80, 296.81, 296.89；ICD-10-CM: F30, F31）。病例定义为至少有两次精神科医生记录的门诊诊断或至少一次住院诊断。敏感性分析排除精神分裂症或分裂情感性障碍患者。统计方法采用多变量logistic回归模型，调整年龄和性别，并以GG基因型为参照。按性别和年龄组（以50岁为先验阈值）进行分层分析。
三、研究结果
参与者特征：研究纳入145 780名rs12415800基因分型参与者（GG: 47 179；AG: 71 656；AA: 26 945）。各基因型组基线特征大体可比，性别分布和平均年龄存在小而统计学显著的差异，但教育水平、吸烟状况和饮酒无差异。
rs12415800与MDD的关联：rs12415800分布符合哈迪-温伯格平衡（P = 0.363）。在总体样本中，调整年龄和性别后，rs12415800与MDD无显著关联。与GG基因型相比，AG（aOR = 0.99，95% CI 0.96–1.03）和AA（aOR = 1.03，95% CI 0.98–1.08）均未显示显著关联。年龄分层分析显示，在≥50岁参与者中，AA基因型与MDD风险轻度增加相关（aOR = 1.07，95% CI 1.01–1.14），而<50岁参与者无显著关联。性别分层分析未显示显著关联。
rs12415800与双相障碍的关联：总体样本中，rs12415800与双相障碍显著相关。以GG基因型为参照，AG基因型携带者双相障碍风险适度但统计学显著增加（aOR = 1.12，95% CI = 1.01–1.25），AA基因型显示更强关联（aOR = 1.20，95% CI = 1.05–1.37）。年龄分层分析显示这些关联主要由≥50岁参与者驱动，该亚组中AG（aOR = 1.22，95% CI = 1.04–1.44）和AA基因型（aOR = 1.38，95% CI = 1.14–1.68）均与双相障碍风险增加显著相关；<50岁参与者无显著关联。性别分层分析显示男性中AA基因型与双相障碍显著相关（aOR = 1.39，95% CI = 1.10–1.75），女性中AG和AA基因型均无显著关联。
首次NHIRD诊断的平均年龄：总体样本中，各rs12415800基因型间MDD和双相障碍首次NHIRD诊断的平均年龄无显著差异。
敏感性分析：排除精神分裂症或分裂情感性障碍参与者后，总体和年龄分层关联基本保持一致，但性别分层模式与主分析不同：男性中AA基因型与双相障碍的关联不再显著（aOR = 1.29，95% CI = 0.99–1.67），而女性中AG基因型与双相障碍显著相关（aOR = 1.18，95% CI = 1.02–1.36）。
四、讨论与结论
本研究发现rs12415800与双相障碍风险相关，尤其在老年个体和男性AA基因型携带者中效应最强，提示GG基因型具有保护作用。相比之下，rs12415800在总体样本中与MDD无显著关联，仅在老年参与者中观察到轻微关联。这一差异可能反映病例确定和表型组成的差异：原始GWAS研究（CONVERGE联盟）聚焦于复发性、住院治疗且以忧郁型为主的女性MDD——一种临床严重且遗传富集的亚型，而基于索赔数据的MDD可能涵盖更广泛的严重程度谱系，稀释了可检测的遗传效应。
SIRT1在细胞能量稳态、昼夜节律调节、神经发育和应激相关信号通路中的核心作用为rs12415800参与情绪障碍提供了生物学合理性。风险A等位基因与脑组织和外周血中SIRT1 mRNA表达降低相关，并已关联到情绪调节相关脑区灰质体积减少。rs12415800风险等位基因在东亚人群中常见而在欧洲血统个体中罕见，这可能是跨血统大型国际GWAS荟萃分析中复制不一致的原因，凸显了东亚人群大规模生物库的价值。
与先前日本队列研究（发现SIRT1变异与精神分裂症相关但未发现与双相障碍相关）的差异可能归因于样本量、年龄分层分析的缺失、所检测的标记多态性不同以及日台人群遗传背景差异。本研究支持SIRT1可能在多种精神疾病中赋予共享易感性，符合精神障碍的跨诊断模型。研究人员提出，增强SIRT1和AMPK通路（如白藜芦醇的潜在作用）可能是针对双相障碍代谢、炎症和节律相关异常的一种生物学合理的辅助策略。
研究结论为：利用大型TWB–NHIRD关联队列，研究人员发现SIRT1附近的rs12415800与双相障碍相关，尤其在老年参与者中，尽管敏感性分析中性别特异性发现一致性较低。总体样本中未观察到与MDD的显著关联。这些发现提示rs12415800的效应在汉族人群中可能因情绪障碍表型而异。
