基于hiPSC模型的施万细胞发育转录组学分析：鉴定NF2调控的新基因共表达模块及ECM相关靶基因

《Scientific Reports》：Transcriptomic profiling of human iPSC-derived Schwann-like cells reveals NF2-regulated gene regulatory networks

施万细胞对于周围神经系统的发育和维持至关重要，其功能障碍与多种神经系统及肿瘤性疾病的发病密切相关，包括NF2相关的施万细胞瘤病（NF2-SWN）。我们建立了一种人类诱导多能干细胞（hiPSCs）模型，用于研究健康与疾病状态下类施万细胞的分化过程。我们通过对hiPSC衍生来的施万细胞前体细胞（SCPs）到终末分化的类施万细胞（SLCs）的分化过程进行基于测序的转录组学分析、基于免疫荧光的形态学分析以及基于CRISPR-Cas9的验证，该过程跨越31天，代表了6个不同的发育阶段。为了进一步验证我们的发现，我们在整体和单细胞水平上进行了跨物种的整合分析。我们的施万细胞发育hiPSCs模型与人类羊膜间充质干细胞（hAMSCs）衍生的SLCs及体内小鼠模型共享重叠的基因表达特征，但也揭示了可能反映施万细胞生物学物种特异性特征的独有特性。此外，我们鉴定了在hiPSC到SLC分化过程中动态调控的基因共表达模块，这些模块与耳部和神经系统发育、细胞命运决定、NF2基因以及细胞外基质（ECM）组织有关。通过对多个数据集的整合分析以及利用CRISPR-Cas9基因编辑在hiPSC衍生的SCPs中破坏NF2基因，我们鉴定了转录组学特征，提示一系列新型ECM相关基因可能受Merlin蛋白调控，为未来的功能研究提供了假设生成框架。本研究中建立的hiPSC模型进一步提供了一个系统，用于在iPSC施万细胞数据广泛可用以及NF2-SWN等缺乏有效治疗的罕见疾病背景下，研究NF2调控的基因表达在类施万细胞发育全过程中的变化。