肝纤维化诱导肝窦内皮细胞衰老表型及AMPK-SIRT1/p53轴调控机制研究

《Scientific Reports》：AICAR attenuates senescence-associated phenotypic remodeling of liver sinusoidal endothelial cells via the AMPK–SIRT1/p53 axis in CCl?-induced liver fibrosis

　　

摘要

肝纤维化是慢性肝损伤的常见后果，其形成不仅与细胞外基质的积聚有关，还与肝窦微环境的紊乱有关。肝窦内皮细胞（LSECs）是一类特化的内皮细胞，负责维持肝窦的稳态，其功能障碍被认为在肝纤维化的发展过程中起着重要作用。在本研究中，我们探讨了在CCl?诱导的肝纤维化过程中LSECs是否会发生与衰老相关的表型变化，并研究了这一过程中可能涉及的调控机制。利用CCl?诱导的肝纤维化和自然衰老的小鼠模型，我们发现纤维化的LSECs表现出窗孔结构的丧失、清除功能下降、毛细血管化程度增加、旁分泌特征改变以及衰老相关标志物表达上调。这些变化与自然衰老小鼠的LSECs所呈现的异常部分重叠，表明纤维化应激可能导致类似衰老的内皮细胞表型。对纤维化LSECs的转录组分析进一步表明，AMPK–SIRT1/p53轴的失调可能参与了这些表型改变。体内实验中，使用AICAR系统性地激活AMPK可部分恢复LSECs中的AMPK–SIRT1/p53信号通路，减轻毛细血管化现象，并改善肝纤维化，这支持将LSECs的衰老相关通路作为治疗肝纤维化的潜在靶点。