《Nutrients》：The Gut Microbiome–Estrogen Axis in Menopause: Implications for Body Composition, Cardiometabolic Health and Nutrition
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背景/目的：绝经期伴随着深刻的内分泌、代谢、免疫和微生物变化，可能加速生物学衰老并增加心脏代谢风险。肠道微生物组可能是雌激素生物学、宿主代谢、炎症和全身器官功能之间的潜在界面。本叙述性综述旨在探讨绝经期相关的肠道微生物组重塑在微生物组介导的代谢衰老中的作用，重
背景/目的：绝经期伴随着深刻的内分泌、代谢、免疫和微生物变化，可能加速生物学衰老并增加心脏代谢风险。肠道微生物组可能是雌激素生物学、宿主代谢、炎症和全身器官功能之间的潜在界面。本叙述性综述旨在探讨绝经期相关的肠道微生物组重塑在微生物组介导的代谢衰老中的作用，重点关注雌二醇组（estrobolome）、微生物代谢物、器官串扰以及靶向微生物组的干预措施。方法：通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，并结合参考文献筛查，识别相关文献。研究人员对人类观察性和临床研究、机制性研究、系统评价、荟萃分析及相关指南进行了批判性评估和叙述性综合。未进行正式的荟萃分析。结果：绝经期相关的肠道微生物组成和功能改变可能通过雌二醇组影响雌激素代谢，并改变短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）、氧化三甲胺（TMAO）和胆汁酸代谢物的产生。这些途径可能导致慢性低度炎症、胰岛素抵抗、内皮功能障碍、血脂异常、肝脏代谢功能障碍、脂肪组织炎症、不良的身体成分变化、肌少症、神经炎症和泌尿生殖道微生物不稳定。饮食模式、可发酵纤维、体力活动、益生菌、合生元、植物雌激素和绝经期激素治疗（MHT）可能影响这一网络的组成部分，尽管证据强度仍存在差异。当前数据不支持利用微生物组特征来选择或调整激素治疗的剂量。结论：肠道微生物组可能作为一个动态介质，将绝经后雌激素下降与代谢和系统性衰老联系起来。然而，因果关系、个体差异和临床转化仍未得到充分证实。需要开展整合鸟枪法宏基因组学、代谢组学、激素测量、标准化激素治疗暴露和临床结局的前瞻性纵向研究，以确定微生物组衍生的生物标志物是否能够支持风险分层和个性化干预，从而促进绝经后女性更健康的衰老。
论文主体内容总结
3. 绝经期、雌二醇组与内分泌-微生物界面
绝经期不仅是卵巢周期停止，更是伴随进行性卵巢功能衰退、循环性激素变化及多系统生理改变的重大生物学转折。越来越多的证据表明，肠道微生物组可能参与这一广泛的生理重塑过程。肠道菌群通过微生物代谢物、免疫信号、肠道屏障功能和激素代谢，与内分泌、免疫和代谢通路双向交互。这种内分泌-微生物界面为微生物组介导的代谢衰老概念提供了生物学基础。重要的是，绝经期与肠道微生物组之间的关系似乎是双向的：性激素水平的变化可能影响微生物群落结构和功能，而肠道微生物代谢则可通过去结合反应和肠肝循环改变循环中雌激素的可用性。
3.1. 激素下降、失调与炎性衰老
雌激素发挥多效性作用，可能有助于维持肠道屏障完整性、免疫调节和宿主-微生物组相互作用。随着卵巢激素产生减少，绝经过渡期出现肠道微生物组成和功能的改变。一项对2300名参与者的大型宏基因组分析显示，在调整年龄和行为因素后，绝经后女性的微生物群落组成发生改变，且多样性呈下降趋势，并伴有微生物功能通路和β-葡萄糖醛酸酶基因丰度的变化。来自女性健康全国性研究的数据表明，肠道屏障功能障碍和微生物易位的标志物在绝经过渡期增加，并与C反应蛋白浓度升高相关。这些发现与炎性衰老的概念一致，即一种慢性低度炎症状态，会加剧年龄相关的代谢和心血管疾病。此外，较高的内脏肥胖与变形菌门丰度增加及循环中微生物内毒素血症标志物升高有关。
3.2. 雌二醇组：β-葡萄糖醛酸酶活性、雌激素再循环与个体间差异
雌二醇组是指参与雌激素代谢的肠道微生物基因及其酶活性的集合，特别是雌激素代谢物的去结合反应。最明确的机制涉及细菌β-葡萄糖醛酸酶活性。微生物β-葡萄糖醛酸酶可水解雌激素葡萄糖苷酸，生成非结合型代谢物，随后可能被肠道重吸收并参与肠肝循环。人类数据支持肠道微生物组成、β-葡萄糖醛酸酶活性和全身性雌激素代谢物之间存在关联，但该通路对绝经后女性循环雌激素浓度的定量贡献尚不明确。β-葡萄糖醛酸酶活性分布于多个细菌谱系，其功能能力取决于微生物基因的丰度和活性，这为微生物雌激素代谢的个体间差异提供了生物学解释。人类证据现已直接将绝经与雌二醇组改变联系起来，但雌二醇组活动改变是否直接决定绝经后全身雌激素可用性仍不确定。对于激素替代疗法，虽然口服雌激素的肠肝循环提供了一个理论上的相互作用途径，但缺乏直接的临床证据表明雌二醇组变异会实质性地改变HRT的药代动力学或临床反应。
4. 微生物代谢物失衡作为微生物组介导的代谢衰老的驱动因素
微生物代谢物是肠道微生物活动影响全身生理的主要功能性介质。在生殖衰老过程中，肠道微生物组成的改变伴随着微生物功能潜力和循环或粪便代谢物谱的变化。在这些代谢物中，与心脏代谢生理最相关的是短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸、氧化三甲胺（TMAO）和脂多糖（LPS）相关通路。
4.1. 短链脂肪酸与胰岛素敏感性
SCFAs（主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是膳食纤维厌氧发酵的主要产物，它们通过激活G蛋白偶联受体、作为结肠细胞能量底物以及抑制组蛋白去乙酰化酶等方式发挥作用。在绝经后女性中，有限但日益增加的证据将SCFA改变与代谢表型联系起来。一项针对肥胖绝经后女性的横断面研究发现，肠道微生物组成、粪便SCFA浓度、内脏肥胖和血糖参数之间存在关联。一项随机对照试验的事后分析显示，高剂量多菌种益生菌补充剂可增加粪便SCFA浓度。
4.2. 脂多糖、内毒素血症与慢性炎症
LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要结构成分，通过激活Toll样受体4引发炎症反应。肠道通透性增加可能导致LPS等微生物产物进入循环，造成代谢性内毒素血症，这与脂肪组织炎症、胰岛素信号受损和心脏代谢功能障碍相关。在绝经背景下，雌激素下降可能与这些通路相互作用，但绝经相关微生物组重塑是否直接增加人体内循环LPS或肠道通透性仍待阐明。
4.3. TMAO、胆汁酸与心脏代谢风险
TMAO是通过肠道微生物将膳食底物转化为三甲胺（TMA），再由肝脏黄素单加氧酶3（FMO3）氧化生成的。实验研究表明TMAO参与促动脉粥样硬化和血栓形成通路，前瞻性队列研究也将其与心血管风险增加相关联。胆汁酸是另一类重要的微生物修饰代谢物，初级胆汁酸经微生物转化生成的次级胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）参与宿主信号传导，影响糖脂代谢和能量消耗。两者均提供了饮食、微生物代谢与心脏代谢生理之间的联系，但其在绝经后女性中的临床相关性尚未明确。
5. 绝经后衰老中的器官串扰：一个网络，多个窗口
前述机制并非孤立作用于单个器官系统，而是通过共享的代谢、炎症、内分泌和免疫通路形成相互连接的生物学途径，使肠道微生物活动可能同时影响多种组织。
5.1. 心血管系统——动脉硬化、动脉粥样硬化与高血压
绝经后雌激素下降伴随血管和心脏代谢危险因素的不利变化，而肠道微生物组及其代谢物的改变可能是促成此表型的额外机制。微生物代谢物如LPS、TMAO和SCFAs可通过不同途径影响血管功能。人体观察到的绝经过渡期肠道屏障功能障碍和微生物易位标志物增加，支持了雌激素依赖性血管保护减弱与肠道源性炎症信号增加之间的潜在联系。
5.2. 肝脏——NAFLD、血脂异常与肝脏胰岛素抵抗
绝经后雌激素缺乏与肝脏脂质代谢和胰岛素敏感性的不利变化相关，包括肝脏脂肪堆积增加和脂蛋白代谢改变。肠道微生物产物可通过肠-肝轴影响肝脏生理，例如LPS激活肝脏先天免疫通路，以及微生物对胆汁酸的修饰改变FXR和TGR5信号。动物实验表明，雌激素缺乏伴随的微生物改变可能加重肝脏脂肪变性。
5.3. 肌肉——肌少症与胰岛素抵抗
绝经后雌激素下降与肌肉质量、力量和代谢功能的变化有关，增加了肌少症和胰岛素抵抗的易感性。肠-肌轴是一个新兴通路，其中微生物代谢物特别是SCFAs可能通过影响能量代谢、免疫调节和胰岛素信号来影响肌肉生理。慢性低度炎症也可能构成微生物改变与肌肉功能障碍之间的另一个联系。
5.4. 脂肪组织——内脏肥胖与代谢性炎症
绝经过渡期伴随脂肪量增加和瘦体重下降，腹部脂肪堆积尤为关键。一项研究发现，内脏肥胖程度高的老年女性中变形菌门丰度更高，且循环中脂多糖结合蛋白与内脏脂肪面积正相关，将区域性肥胖与微生物组成和内毒素相关的免疫激活标志物联系起来。
5.5. 大脑——神经炎症、认知衰退与心理健康
肠-脑轴是双向通讯网络，绝经过渡期雌激素下降可能与大脑衰老及情绪和认知变化相互作用。肠道微生物改变可能通过肠道屏障功能、全身性炎症、微生物代谢物和色氨酸代谢影响神经免疫信号。然而，大部分机制证据来自实验模型。
5.6. 泌尿生殖道——阴道生态失调与局部免疫
绝经后雌激素下降导致阴道糖原减少、乳酸杆菌优势地位丧失、pH值升高及厌氧菌增多，这些变化是绝经期泌尿生殖综合征的特征，并可能增加尿路感染易感性。在此部位，内分泌-微生物连接主要是局部的。
6. 靶向微生物组-代谢轴的干预措施
本节回顾了五类主要干预措施：饮食模式和可发酵纤维、体力活动、益生菌和合生元、植物雌激素以及绝经期激素治疗（MHT）。
6.1. 饮食模式与可发酵纤维
饮食是肠道微生物组的主要决定因素之一。地中海饮食因其对微生物和心血管的益处受到关注。可发酵纤维如菊粉型果聚糖已被证明具有双歧杆菌增殖效应。饮食蛋白质来源也与微生物代谢相互作用。
6.2. 体力活动与肠-肌轴
体力活动是支持绝经后代谢和肌肉骨骼健康的既定策略，其对肠道微生物组的影响仍在研究中。运动引起的肌因子释放和微生物代谢物，特别是SCFAs，被认为是肠-肌轴双向沟通的介质。
6.3. 益生菌、合生元与植物雌激素
多菌种益生菌配方在肥胖绝经后女性中显示出改善循环LPS、血糖和胰岛素抵抗的潜力。合生元是活微生物和底物的混合物。植物雌激素如异黄酮的生物活性依赖于肠道微生物将其转化为雌马酚等活性代谢物，体现了微生物组依赖的营养反应变异性。
6.4. 绝经期激素治疗-微生物组相互作用
MHT可能与肠道微生物组相互作用。口服雌激素经历肠肝循环，为微生物β-葡萄糖醛酸酶活性影响其代谢提供了理论途径。MHT也可能通过恢复雌激素信号间接影响微生物组。然而，目前证据不支持基于微生物组特征选择或调整激素治疗方案。
