单细胞转录组学揭示铜死亡在急性胰腺炎腺泡细胞中的选择性激活及铜螯合的干预潜力

《International Journal of Molecular Sciences》：Integrated Single-Cell and Transcriptomic Analysis Suggests a Cuproptosis-Related Phenotype and Potential Therapeutic Target in Acute Pancreatitis

急性胰腺炎（AP）是一种胰腺外分泌腺的急性炎症性疾病，目前治疗方法有限。铜死亡（一种铜依赖性细胞死亡通路）是否参与AP的发病机制尚不清楚。我们整合了单细胞转录组学数据（GSE279876）、单细胞转录组学数据（GSE188819）和人类全血转录组学数据（GSE194331），评估了13个铜死亡相关基因在不同细胞类型中的表达情况，并结合拟时间轨迹、调控网络和细胞-细胞通讯分析。研究结果通过灰豚菌素诱导的重症急性胰腺炎（SAP）小鼠模型及腺泡细胞损伤模型进行验证，方法包括组织病理学、电子显微镜、流式细胞术、免疫荧光和生化检测。单细胞分析显示，腺泡细胞中选择性激活了铜死亡相关特征，13个基因均上调，其中最显著的是*GIs*和*Fdx1*。铜死亡相关基因特征评分随拟时间推移而升高，探索性转录因子（TF）和细胞-细胞通讯分析提示SPI1和AP-1（FOS/JUN）富集，同时伴有MIF/CCL炎症信号，该结果在独立数据集中得到证实。体外和体内实验表明，SAP患者的胰腺组织和胰腺腺泡细胞表现出铜蓄积、FDX1/DLAT上调、线粒体缩小和嵴丧失，这些表现与铜死亡相关表型一致，且均被四硫钼酸盐（TTM）所缓解。这些发现表明，炎症微环境可能与AP中腺泡细胞选择性激活铜死亡相关程序有关，而TTM介导的铜螯合作用可减轻胰腺损伤，提示靶向铜稳态失衡可能是一种潜在的治疗策略。