《Cancers》：Microcystic Adnexal Carcinoma of the Head and Neck: Diagnostic Work-Up and Contemporary Treatment Strategies—A Narrative Review
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背景： 微囊性附属器癌（Microcystic Adnexal Carcinoma，MAC）是一种罕见的皮肤附属器恶性肿瘤，其临床生长缓慢，但具有显著的局部侵袭性、广泛的亚临床浸润以及周围神经侵犯（Perineural Invasion，PNI）倾向。由于其罕
背景： 微囊性附属器癌（Microcystic Adnexal Carcinoma，MAC）是一种罕见的皮肤附属器恶性肿瘤，其临床生长缓慢，但具有显著的局部侵袭性、广泛的亚临床浸润以及周围神经侵犯（Perineural Invasion，PNI）倾向。由于其罕见性和常不明显的临床表现，诊断和治疗仍具挑战性，尤其在解剖结构复杂的头颈部区域。方法： 研究人员使用PubMed/MEDLINE和Embase进行了叙述性文献综述，涵盖截至2026年8月可获得的出版物。研究人员回顾了涉及MAC的临床表现、诊断流程、组织病理学、影像学、手术与非手术治疗、复发及随访的相关研究，特别关注发生于头颈部的MAC。结果： 充分延伸至皮下组织的深部活检对于可靠诊断至关重要，因为浅表取样可能导致误诊。当怀疑深部浸润或具有临床意义的周围神经蔓延时，可考虑增强磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI），尽管MAC特异性影像学证据有限。具有全面显微镜下切缘评估的完全手术切除代表了治疗的基石。Mohs显微手术（Mohs Micrographic Surgery，MMS）或具有全面周边及深部切缘评估的分期切除在技术上可行时可能更受青睐；比较性证据为回顾性研究，未能确立生存优势。对于累及深部结构或主要神经的肿瘤，可能需要更广泛的肿瘤切除。临床上阴性颈部的选择性治疗通常不作为常规推荐，因为区域淋巴结转移并不常见。放射治疗在高危特征、不可切除疾病或切缘不充分的患者中具有选择性作用，但支持性证据仍主要为回顾性研究。结论： 头颈部MAC的管理应侧重于准确诊断和持久的局部及周围神经疾病控制。现有证据和专家指导倾向于切缘控制手术，放射治疗需选择性考虑；最佳治疗和监测策略尚未经过前瞻性验证。鉴于晚期复发的可能性，建议进行长期临床监测。
主体内容总结
1. 引言
微囊性附属器癌（Microcystic Adnexal Carcinoma，MAC）是一种罕见的恶性皮肤附属器肿瘤，以临床生长缓慢但局部侵袭性强为特征。硬化性汗腺导管癌是其历史同义词，汗管样癌也见于文献。MAC显示毛囊和汗腺导管分化，但其确切起源细胞仍未明确。自20世纪80年代初首次描述以来，MAC因其貌似良性的临床表现、深层浸润性生长模式、频繁的周围神经侵犯（Perineural Invasion，PNI）以及显著超出临床可见边缘的扩展倾向，已成为一个独特的诊断和治疗挑战。尽管远处和区域淋巴转移不常见，但不充分的局部治疗可能导致反复复发、广泛组织破坏、神经功能障碍和具有挑战性的重建缺损。MAC显著偏好头颈部，尤其是面部中央区域，治疗常涉及唇、鼻、眶周、面颊、头皮和外耳等解剖和功能敏感结构。表面受累有限与显微镜下广泛蔓延之间的差异是MAC的标志性特征之一，对活检技术、术前影像、手术规划和切缘评估具有重要影响。
2. 材料与方法
本叙述性综述旨在总结MAC诊断和管理的现有证据，特别关注头颈部肿瘤。研究人员使用PubMed/MEDLINE和Embase进行了文献检索，覆盖截至2026年8月的出版物。检索词包括“microcystic adnexal carcinoma”“sclerosing sweat duct carcinoma”“head and neck”“Mohs micrographic surgery”“wide local excision”“perineural invasion”“radiotherapy”“imaging”“recurrence”和“metastasis”等组合。优先考虑临床实践指南、系统综述、较大样本回顾性研究和病例系列。由于MAC的罕见性和高水平证据的有限性，当病例报告提供关于罕见表现、晚期或转移性疾病、影像学发现或特定治疗方法的临床相关信息时，也被纳入。两位研究人员独立审阅了现有文献，随后共同讨论和评估其与综述问题的相关性。未应用正式的系统性研究选择方案、偏倚风险评估或定量证据综合，因此可能存在选择和发表偏倚。
3. 临床表现和生物学行为
MAC通常影响中老年人群，最常发生于头颈部长期日光暴露的皮肤。在2019年临床实践指南依据的系统综述中，1968例患者中54.1%为女性，45.9%为男性，表明存在轻微的女性优势。临床上，MAC通常表现为缓慢增大、质硬、边界不清的丘疹、斑块或皮下结节，表面表皮可能正常或显示轻微硬化或变色。由于肿瘤常经数年进展且初期可能无症状，诊断常被延迟。MAC通过真皮和皮下组织广泛浸润，晚期病例可能侵犯骨骼肌、软骨、骨或其他邻近结构，组织学肿瘤尺寸可能远超临床估计尺寸。周围神经侵犯是MAC的另一特征，报道频率在各系列间差异较大。PNI可能仅为偶然的显微镜下发现，或在更晚期疾病中导致疼痛、感觉异常、麻木、无力或其他颅神经缺损。尽管具有局部侵袭性行为，MAC的转移潜能相对较低，区域淋巴结和远处转移已有描述但仍属罕见，因此主要治疗挑战是实现持久的局部控制而非预防全身播散。
4. 临床检查
仔细检查应确定临床可见的疾病范围，并识别深部或周围神经侵犯的潜在征象。触诊尤为重要，因为硬化可能远超可见病变范围。神经系统评估应纳入头颈部检查。感觉异常、疼痛、感觉异常、运动功能障碍或颅神经缺损可能提示具有临床意义的周围神经受累，应促使进一步影像学检查。既往瘢痕和复发区域也应仔细评估，因为复发性MAC可能表现出特别不规则和广泛的亚临床蔓延。区域淋巴结的常规检查是适当的，尽管临床隐匿性淋巴结转移不常见，临床上阴性颈部的选择性治疗通常不作为常规推荐。
5. 影像学
影像学应根据肿瘤大小、解剖位置、复发状态、临床深度以及对神经或邻近结构受累的怀疑进行个体化。当怀疑具有临床意义的周围神经蔓延或深部扩展时，可考虑增强磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）。MAC特异性证据主要基于病例报告，未确立诊断准确性、常规适应证或最佳影像学方案。对相关神经通路向颅底延伸的评估以及疑似骨受累的补充计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）遵循一般头颈部肿瘤影像学原则，其诊断性能尚未针对MAC进行专门验证。横断面影像可能对大型、复发性或深部浸润性肿瘤有用，当了解与肌肉、眼眶、主要神经或骨的关系可能影响手术规划时。局部MAC的常规全身分期正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（Positron Emission Tomography/Computed Tomography，PET/CT）通常不必要，因为远处转移罕见。高频超声（High-Frequency Ultrasound，HFUS）是评估皮肤肿瘤深度和局部范围的新兴辅助手段，但现有数据来自基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma，BCC）研究，不能直接推广至MAC，HFUS不应被视为确定MAC手术切缘或排除周围神经疾病的成熟方法。
6. 活检和组织病理学诊断
组织病理学检查仍是MAC诊断的基础。获取充分活检至关重要，因为浅表取样是诊断错误的主要来源。当前循证建议强调，疑似MAC的活检应延伸穿过真皮并在解剖可行时包含皮下组织。在一项48例患者的回顾性系列中，13个病灶（27%）曾在既往活检中被误诊，说明了诊断挑战。合适的方法包括达皮下组织的深部打孔活检或包含完整真皮和皮下组织的切开活检，根据病变大小和解剖限制选择。关键要求是足够的深度和代表性组织；浅表刮除活检和浅层打孔样本可能仅捕获病变的上部成分，其中角化结构和相对温和的上皮巢可模拟良性附属器肿瘤或高分化角化细胞病变。组织学上，MAC通常表现为边界不清的浸润性增生，深达网状真皮和皮下组织。浅表成分常含有角蛋白填充的微囊和相对温和的鳞状细胞巢，而深层区域显示致密促结缔组织增生性间质中的索状和导管样结构。细胞学异型性和核分裂活性可能出人意料地有限。应专门评估和记录周围神经侵犯。免疫组织化学是形态学的辅助手段。肿瘤细胞表达上皮细胞角蛋白，包括高分子量细胞角蛋白，而上皮膜抗原（Epithelial Membrane Antigen，EMA）和癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）可突出导管分化。BerEP4在MAC中通常阴性或局灶阳性，与硬斑病样基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma，BCC）通常弥漫性染色形成对比，但阳性MAC病例也存在。与促结缔组织增生性毛母细胞瘤的免疫表型重叠也限制了特异性。疑难病例应由熟悉附属器肿瘤的皮肤病理学家或头颈病理学家审阅。
7. 手术治疗
基于观察性证据和专家指导，具有全面显微镜下切缘控制的完全手术切除通常是可切除MAC的首选治疗。浸润性生长模式和临床与组织学肿瘤尺寸之间的显著差异使仅基于预定切缘的传统切除存在问题。Mohs显微手术（Mohs Micrographic Surgery，MMS）在技术和解剖可行时可能更受青睐，其主要优势是全面评估周边和深部手术切缘，同时保留未受累组织。MMS的另一重要优势是能揭示亚临床疾病的真实范围。在一项48例系列中，完全MMS后的最终缺损表面积平均约为临床可见病变大小的四倍。当前比较数据支持MMS改善初始切缘控制，但未显示相对于广泛局部切除（Wide Local Excision，WLE）的明确总生存优势。使用福尔马林固定、石蜡包埋切片的分期切除（常称为“slow Mohs”）是全面周边和深部切缘评估的另一种方法，需要绘图、系统检查切缘，并在确定性重建前根据需要进一步切除。常规取样的永久切片不等同于此方法。传统MMS在涉及深部解剖结构的复杂肿瘤中存在局限性，当肿瘤延伸至骨骼肌、软骨、骨膜、骨、眼眶或主要神经时，多学科肿瘤切除联合全面环周周边和深部切缘评估可能更为合适。WLE在MMS不可用或解剖情况有利于传统肿瘤切除时仍为替代选择。在一项27年回顾性队列中，35例WLE治疗肿瘤中21例（60%）首次手术后切缘阳性，而34例MMS治疗肿瘤初始手术后均切缘阴性。2026年德国S1指南将至少2cm的临床安全切缘列为MAC显微镜控制手术的替代方案，同时承认证据不确定和WLE复发风险较高，但此类切缘在头颈部可能不切实际，且不能可靠涵盖每个深部或不对称扩展。重建应理想地延迟至切缘确定后，尤其是在复杂皮瓣重建之前。
8. 深部和周围神经疾病的管理
头颈部MAC伴广泛深部浸润可能需要切除受累肌肉、软骨、骨膜或骨。治疗应以肿瘤学原则为指导，而非原发病变相对惰性的临床外观。周围神经受累需要特别关注。涉及小无名神经的显微镜下PNI通常可通过完全手术清除处理。相反，涉及命名神经、临床神经功能缺损或影像学可见的周围神经肿瘤蔓延代表显著高风险情况。在技术上可行时，可考虑切除受累神经节段，在多学科讨论中平衡清除与功能发病率。沿三叉神经或面神经主要分支的肿瘤蔓延可能需要更广泛的以颅底为导向的评估和多学科治疗。
9. 颈部管理
MAC的区域转移不常见，但罕见淋巴结转移已有报道。因此，对于临床淋巴结阴性的颈部，不常规推荐选择性颈清扫或前哨淋巴结活检。可疑淋巴结应接受超声评估和针吸活检，确诊淋巴结转移应促使多学科考虑治疗性区域治疗。这一区分在临床上很重要：广泛的局部侵犯或PNI不应自动解释为淋巴转移潜能增加的证据。MAC的主要生物学行为仍是局部和周围神经性而非淋巴性。
10. 放射治疗
放射治疗在MAC中的作用不如手术明确。历史上有关于潜在放射抵抗或照射后更具侵袭性行为的担忧，但后续回顾性经验未显示治疗诱导的侵袭性转化的持续证据。当前证据支持放射治疗的选择性而非常规作用。术后放疗（Postoperative Radiotherapy，PORT）可在具有局部复发高危特征的患者中考虑，特别是当无法确信实现完全手术清除时。潜在适应证包括持续阳性或极近切缘且进一步手术不可行、广泛PNI、主要命名神经受累、复发性疾病以及解剖受限位置的深部浸润性肿瘤。在一项MAC辅助放疗专门系列中，局部切除后治疗的14例头颈部病例实现了93%的粗略局部控制率，中位剂量为55Gy，作者建议剂量至少50Gy。当存在具有临床意义的周围神经蔓延时，可考虑将受累神经通路向颅底方向纳入照射野，此规划原则从更广泛头颈部肿瘤学推断而来，尚未在MAC中前瞻性验证。对于医学上无法手术或手术将导致不可接受功能或美容发病率患者，也可考虑根治性放疗，但证据仅限于小样本系列和病例报告。目前没有令人信服的证据支持在完全切缘控制的低风险原发性MAC后常规辅助放疗。
11. 系统性治疗
系统性治疗在局限性MAC中没有既定作用。传统化疗显示很少有意义活性的证据，不作为常规治疗推荐。由于转移性MAC极为罕见，现代靶向治疗或免疫治疗的证据极为有限。在其他转移性原发性皮肤附属器癌中已报道PD-1抑制的孤立反应，但这些数据并非MAC特异性，不应直接外推。在例外的不可切除或转移性MAC中，在局部治疗选择耗尽后，可考虑在分子肿瘤委员会或临床试验中进行分子特征分析。目前，尚无系统性方案可被视为MAC的标准治疗。
12. 复发性疾病
局部复发仍是MAC的主要临床关注点之一，可能在初次治疗后数年发生。复发与初始不完全切除特别相关，且可能更难管理，因为既往手术改变了组织平面并模糊了临床疾病范围。复发肿瘤应接受重新组织学评估和深部及周围神经扩展的仔细评估。当存在神经系统症状或既往病理显示PNI时，应考虑MRI。在技术上可行时，复发性疾病应再次通过切缘控制手术治疗。在多发性复发性疾病中，尤其是在PNI、切缘接近或阳性或关键结构受累存在时，可考虑术后放疗。
13. 随访
长期监测至关重要，因为MAC可能在长无病间期后复发。专家建议基于系统文献综述，在治疗后至少前五年内每6-12个月进行检查。鉴于晚期复发的可能性，更长的临床监测是合理的，特别是在复发性、深部浸润性或周围神经性疾病治疗后。随访应侧重于手术部位的视诊和触诊、相关时的神经评估以及区域淋巴结检查。在无症状患者完全切缘控制切除后，常规监测影像学不受当前证据支持。在广泛PNI或其他高危特征患者中，可根据症状和初始疾病模式考虑MRI。患者还应接受自我检查教育，并被告知报告治疗区域的新硬化、结节、疼痛、麻木、感觉异常或无力。
14. 结论
微囊性附属器癌是头颈部罕见但临床重要的恶性肿瘤，其惰性外观与其广泛局部和周围神经侵犯能力形成对比。诊断延迟和不充分的初始治疗仍是发病率的主要原因。包含皮下组织的深部活检对于准确组织病理学诊断至关重要，而增强MRI可在怀疑深部或具有临床意义的周围神经扩展时支持评估。具有全面显微镜下切缘评估的完全手术切除是治疗的基石。MMS或具有全面周边和深部切缘评估的分期手术在可行时可能更受青睐。当疾病累及深部结构或主要神经时，可能需要更广泛的肿瘤切除。放射治疗可在选择性高危病例中作为辅助手段，也可作为无法进行充分手术治疗患者的替代方案。由于晚期复发可能发生，建议进行长期临床监测。未来需要多中心注册研究和协作研究，以更好地定义风险分层、辅助放疗适应证、主要神经受累的管理以及极罕见不可切除或转移性疾病患者的治疗选择。
