《Genes》：SLC52A2-Related Riboflavin Transporter Deficiency in Non-Isolated Auditory Neuropathy: Evidence from a Chinese Cohort and a Global Variant Review
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背景/目的：核黄素转运体缺陷2型（riboflavin transporter deficiency type 2, RTD2）由SLC52A2双等位基因致病性变异引起，是一种可治性神经退行性疾病，听神经病（auditory neuropathy）可能为其早期
背景/目的：核黄素转运体缺陷2型（riboflavin transporter deficiency type 2, RTD2）由SLC52A2双等位基因致病性变异引起，是一种可治性神经退行性疾病，听神经病（auditory neuropathy）可能为其早期表现。本研究旨在表征SLC52A2相关RTD2的临床和遗传谱系，重点关注听觉表现及已报道变异谱的地理差异。方法：研究人员从一个多中心队列中对临床诊断为听神经病的无关先证者进行SLC52A2相关疾病筛查。回顾了临床、听力学、遗传学、治疗和随访数据。在PubMed、Web of Science和Embase中检索从建库至2026年2月的文献，以汇总已报道的SLC52A2变异。结果：四例患者携带八个不同的SLC52A2变异，其中四个为既往未报道的新变异。听力学检测识别出听神经病表型，发病年龄在0.5至4岁之间，严重程度从轻度或中度至极重度不等。在两例患者中，听力损失为首发或同时出现的初始表现。核黄素治疗改善了贫血、共济失调、肌力和运动功能，而已经形成的听觉和视觉损伤改善有限。中国队列中SLC52A2变异呈分散分布，未聚集于已知热点区域。在全球数据集中，p.G306R是最常见的变异，占已报道变异等位基因的41.6%（74/178）。结论：对于早发性或进行性听神经病伴多系统表现的儿童，应考虑SLC52A2相关RTD2的可能。早期分子诊断可在不可逆神经损伤发生前及时启动核黄素治疗。本研究中发现的四个新变异扩展了SLC52A2变异谱，而已发表病例中识别的地理模式需要在更大队列中验证。
研究背景与意义
核黄素转运体缺陷（riboflavin transporter deficiencies, RTDs）是由SLC52基因家族（包括SLC52A1、SLC52A2和SLC52A3）致病性变异引起的先天性代谢障碍。其中，SLC52A2相关的RTD2是最常见的亚型，对应OMIM表型Brown-Vialetto-Van Laere综合征2型（BVVLS2; MIM #614707），但全球报告病例不足200例，估计患病率低于百万分之一。由于该病极为罕见且临床表现高度异质性，许多患者未被诊断或被误诊，真实患病率可能被低估。SLC52A2定位于8q24.3，编码核黄素转运体2（riboflavin transporter 2, RFVT2），其功能受损可能破坏神经系统能量代谢，导致进行性神经退行性表型。RTD2的多系统临床表现包括听力损失、感觉性共济失调、肌无力、视神经萎缩、眼球震颤、延髓功能障碍、呼吸功能不全以及贫血等血液学异常。其中，感音神经性听力损失是该病最具特征性的临床特征之一，在病程中发生率高达83.9%。早期阶段，外毛细胞功能可能保存而听觉神经传导受损，提示病变主要为耳蜗后性。既往研究表明RTD2相关听力损失主要是听神经病（auditory neuropathy），可能与前庭耳蜗神经变性有关。在多系统受累背景下，RTD2因此代表一种非孤立性或综合征性听神经病。由于RTDs可能快速进展，从首发症状到死亡的平均间隔不到5年，未经充分治疗的患者预期生存期不足12年，中位生存时间为7.5年。然而，因该病罕见且临床异质性高，诊断常被延误，总体诊断延迟估计达5至6年。在某些患者中，听力损失可能是唯一或早期的临床表现，先于临床上明显的运动神经元受累。因此，从听力学角度进行系统性表征有助于更早识别RTD2并及时启动治疗。本研究从多中心听神经病队列中鉴定出四例患有SLC52A2相关RTD2的中国患者，考察了听力损失与额外听觉表现之间的时间关系，评估了哪些临床特征对核黄素治疗有反应，并通过回顾已报告的SLC52A2相关病例比较了变异类型、热点变异和地理分布，为遗传检测和咨询提供依据。
主要关键技术方法
研究人员从一项多中心研究（ChiCTR2100050125）纳入的645例听神经病患者中进行筛选。听神经病诊断标准为听觉脑干反应（auditory brainstem response, ABR）缺失或明显异常，但耳蜗微音器电位（cochlear microphonic, CM）和/或畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emissions, DPOAEs）保存。对四例携带SLC52A2双等位基因变异的患者进行临床表型分析、全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）、Sanger测序验证及家系共分离分析。变异致病性依据ACMG/AMP指南进行分类，并结合REVEL、SIFT、PolyPhen-2、AlphaMissense、CADD PHRED评分和phyloP评分等计算预测工具进行评估。利用PyMOL和SWISS-MODEL进行蛋白质结构建模作为辅助分析。同时，通过检索PubMed、Web of Science和Embase数据库（截至2026年2月）收集已发表的SLC52A2相关病例，整合本研究中的变异进行描述性分析。
研究结果
3.1 临床特征：四例患者均为男性，在婴儿期或幼儿期发病。主要早期表现为听力损失、运动发育迟缓、重度贫血、下肢无力和共济失调。患者1表型最重，6月龄出现双侧听力损失、喂养呛咳和运动发育迟缓，随后出现反复感染性肺炎、视神经萎缩、眼球震颤、贫血和全面发育迟缓。患者2在4岁时出现重度双侧听力损失。患者3首先在10-15月龄出现重度贫血，随后出现下肢无力和不能独立行走，伴有视神经萎缩和中度阻塞性通气功能障碍。患者4在2月龄出现重度贫血，6月龄后逐渐出现运动发育迟缓，1岁后共济失调加重并伴有视神经萎缩、眼球震颤、弱视和双侧轻中度听力损失。总体而言，四例患者均表现出RTD2的核心特征，包括早发、听力损失或听神经病、运动受累、眼部受累和血液学异常。
3.2 听力学表型：三例患者符合典型听神经病的电生理诊断标准。患者1、2和4在高强度声刺激下ABR波形缺失，而双侧CM反应保存。患者3的ABR显示分化不良的波形。患者1和4的部分频率DPOAEs仍可检出。患者2双侧DPOAEs缺失但双侧CM反应保存。行为测听显示患者1和2为双侧极重度听力损失，患者4为双侧轻中度听力损失，表明SLC52A2相关RTD2的听觉表型具有异质性。
3.3 SLC52A2基因型和变异解读：四例患者均携带SLC52A2双等位基因变异，共鉴定出八个变异，包括错义、无义、移码和框内缺失变异。其中四个变异（c.1247C>T、c.75_76insCCTGG、c.887C>T和c.568C>T）为既往未报道的新变异。移码变异p.A26Pfs42和无义变异p.W198预计引入提前终止密码子，导致蛋白截短和/或无义介导的mRNA降解。家系分析显示所有先证者均从临床未受影响的携带者父母遗传了复合杂合SLC52A2变异，符合常染色体隐性遗传模式。变异分布于RFVT2的跨膜区和环区，未集中于已知的复发热点区域。
3.4 核黄素治疗反应：患者1、3和4接受核黄素补充治疗后显示出不同程度的临床改善。治疗后，家庭报告的总体症状严重程度视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）评分中位数从10降至5，共济失调评估与评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA）评分中位数从28降至14。核黄素治疗对血液学异常、运动功能和共济失调有明显改善作用，但对已建立的听觉和视觉神经损伤效果有限。
3.5 SLC52A2变异探索性地理分布：文献综述确定了34项合格研究报告的87例SLC52A2相关RTD2患者，涵盖52个不同变异。错义变异为主要类型，占所有分析变异等位基因的89.3%（159/178）。p.G306R是最常见的复发变异，占41.6%（74/178），主要见于中东、欧洲和澳大利亚患者，并在黎巴嫩和以色列人群中存在奠基者效应。本研究的中国患者及既往报告的中国病例均未携带p.G306R、p.L339P或p.A420T等经典热点变异，而是呈现更分散的变异分布模式。
讨论与结论总结
本研究以非孤立性听神经病为临床切入点鉴定SLC52A2相关RTD2。四例中国患者的听力异常均在疾病过程中出现，其中两例听力损失为首发或同时出现的表现。当听神经病与贫血、运动发育迟缓、视神经萎缩或呼吸症状共存时，应怀疑RTD2。所有患者均携带SLC52A2双等位基因变异，四个新变异扩展了已知变异谱。听神经病是连接这些患者与RTD2的有用临床线索，但需结合多系统表现综合判断。呼吸系统受累在本队列中也观察到，应纳入长期随访管理。表型差异可能部分反映基因型-表型相关性，但需要更多功能性验证和大规模队列研究。核黄素补充是RTD2的主要治疗方法，应在怀疑时尽早启动并通常终身维持。治疗对贫血、共济失调、肌力和运动功能的改善优于对听力和视力的改善，提示已建立的神经损伤难以逆转。对于RTD2相关重度或极重度听力损失且助听器获益不足的患者，可考虑人工耳蜗植入，但术后言语感知效果可能有限，需对候选者进行全面评估并给予适当咨询。由于核黄素治疗无法完全逆转已建立的神经系统损伤，仍需探索其他治疗策略，基因治疗正在实验研究中。SLC52A2变异谱在不同地区存在差异，中国患者的变异分布较分散，不应仅依赖热点筛查，而应对整个编码区和剪接区进行测序。
研究结论翻译：总之，对于早发性或进行性非孤立性听神经病患儿，特别是当听力异常伴随运动发育迟缓、共济失调、视神经萎缩、贫血或呼吸系统受累时，应考虑SLC52A2相关RTD2。本研究中，从中国听神经病队列中鉴定出四例SLC52A2相关RTD2患者，其中两例听力损失为首发或同时出现的表现。核黄素补充与部分患者的血液学异常、共济失调、肌力和运动功能改善相关，而已经形成的听觉和视觉损伤可逆性有限。这些发现支持早期分子诊断和及时核黄素治疗以改善临床结局。SLC52A2变异谱在不同地理人群中也存在差异，中国患者鉴定的变异不同于中东和欧洲队列中报告的热点主导模式。需要更大规模的多中心研究和更长随访时间来阐明地理模式和基因型-表型模式，以及治疗时机和核黄素剂量的影响。同时，基因治疗可能成为SLC52A2相关RTD2的未来有前景策略，值得进一步临床前研究。
