FunFOLD5：结合局部与全局模板搜索的高精度蛋白-配体结合位点预测方法

《Bioinformatics》：FunFOLD5: Combining Localised Templates and Structural Homology for Accurate Predictions of Biologically Relevant Protein–Ligand Interactions

　　

摘要

背景

蛋白 - 配体建模的核心挑战在于，不仅要预测相互作用的存在，还要预测正确的配体身份、结合位点位置以及具有生物学意义的结合构象。尽管 AlphaFold3 和 Boltz-2 等最近的深度学习方法在蛋白 - 配体复合物建模中展现了惊人的准确性，但这些方法通常需要配体的先验知识，关注单一的占主导地位的绑定构象，并且严重依赖于大型训练数据集。基于模板的方法提供了一种补充解决方案，通过利用实验解析的蛋白 - 配体复合物，同时转移结合位点架构和配体化学身份，从而即使对于未表征或工程改造的蛋白质也能进行功能推断。然而，传统的基于模板的方法受限于对全局折叠相似性的依赖，这可能会遗漏对配体特异性至关重要的局部结合特征。局部模板搜索策略可能通过捕获保守的口袋水平相互作用来克服这一限制，从而在多样化的蛋白家族中实现更准确且功能相关的配体结合预测。

结果

我们提出了 FunFOLD5，这是一种用于预测蛋白 - 配体结合位点的基于模板的方法。其前作 FunFOLD4 依赖全局折叠相似性来识别模板，而 FunFOLD5 结合了局部和全局搜索，整合了快速结构模板检索与局部目标协议，以提高相互作用预测的准确性。该流程结合了基于 Foldseek 的模板搜索、源自 BioLiP2 的精选配体注释，以及配体重叠后的空间聚类，以识别相关配体和共识结合位点。在 CASP15 和 CASP16 的盲测目标上的基准测试表明，该方法在广泛的具有生物学意义的配体（包括核苷酸、金属离子、辅因子和小分子代谢物）上均表现出稳健的性能。FunFOLD5 对 81.2% 的配体实例（69 例中的 56 例）实现了高精度预测。重要的是，局部目标协议持续提升了配体识别、残基水平召回率以及结合构象的准确性。

获取方式

FunFOLD5 作为 Docker 化流程免费开放于 https://hub.docker.com/r/radiyaman/funfold5_template，提供了一个可扩展且可重现的框架，用于大规模蛋白 - 配体相互作用分析和功能注释。

补充信息

补充数据可在 Bioinformatics 在线获取。