CCL20–CCR6趋化因子轴驱动反复性创伤性脑损伤后慢性补体介导的突触退化，基于树枝状聚合体递送的shRNA疗法可有效减轻长期神经损伤

《Molecular Therapy》：Dendrimer Delivered shRNA Targeting the CCL20–CCR6 Axis Suppresses Complement-Mediated Microglial Synaptic Pruning and Ameliorates Chronic Neuroinflammation After Repetitive Traumatic Brain Injury

　　反复性创伤性脑损伤（rTBI）会引发持久的小胶质细胞激活和慢性神经炎症，但驱动长期突触损伤的上游信号仍不明确。在本研究中，我们发现CCL20–CCR6趋化因子轴是rTBI后持续小胶质细胞激活和补体依赖性突触丧失的关键调节因子。伤后30天（dpi）的蛋白组学分析显示，大脑皮层和海马中补体相关炎症和突触通路广泛正常化，强调了趋化因子信号、小胶质细胞激活和突触易损性之间的机制联系。为了治疗性靶向这一通路，我们开发了一种基于树枝状聚合物的shRNA平台（shCombo-DPX），可同时沉默CCL20和CCR6。在rTBI小鼠中，鼻内和静脉给药有效降低了CCL20–CCR6表达，减轻了慢性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，并抑制了补体激活。治疗限制了小胶质细胞对突触的吞噬，保存了突触蛋白，恢复了脑源性神经营养因子（BDNF）水平，并改善了运动、焦虑相关和认知功能。在小胶质细胞–神经元共培养系统中，CCL20沉默减少了脂多糖（LPS）诱导的补体信号，并防止了突触丧失、神经元凋亡和BDNF耗竭。相反，重组CCL20暴露无论在体外还是在体内都会诱导树突退化、caspase-3激活、小胶质细胞反应性、补体失调和突触损伤。综合而言，这些发现确立了CCL20–CCR6是rTBI后慢性补体介导突触退化的关键上游驱动因素，并支持以树枝状聚合体递送的shRNA疗法作为减轻长期神经退化的靶向策略。