靶向Nav1.7的ASO-siRNA偶联物实现慢性疼痛长效镇痛

《Molecular Therapy》：Sustained Relief of Chronic Pain via a Nav1.7-Targeting ASO–siRNA Conjugate in Rats

　　**摘要**慢性疼痛影响全球大量人群，但安全、长效的镇痛药仍然有限。Nav1.7 是一个经过基因验证的疼痛靶点，但传统的以小分子为代表的疗法收效甚微。治疗性寡核苷酸——反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）——可实现选择性和持久的基因沉默。本研究开发了 N02C0702，一种 ASO-siRNA 偶联物（ASC），能够高效敲低 Nav1.7，并且在 mRNA 和蛋白水平上的活性均强于单独使用的 ASO（N02A114）和 siRNA（N02S154）组分，且无需额外的递送系统。在大鼠模型中，N02C0702 可减轻完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛和脊柱神经结扎诱导的神经病理性疼痛的行为反应。单次鞘内注射在上述两种模型中分别可产生持续长达 28 天和 56 天的效果。这些发现支持 Nav1.7 作为相关镇痛靶点的价值，并提示 ASC 平台可能为慢性疼痛及其他中枢神经系统相关疾病提供有前景的治疗途径。**图形摘要**