基于早期脑容积预测早产儿两岁认知结局：一项探索性机器学习研究

《Brain and Development》：Early postnatal brain volumes and two-year cognitive outcomes in preterm infants: An exploratory machine learning study

　　

目的：早产与认知和运动发育问题的风险增加有关。早期预测这些结局对于及时干预和充分随访至关重要。本研究旨在利用脑容积特征结合临床和人口学围产期特征，预测早产儿的认知和运动结局，并比较三种不同机器学习算法的性能。 方法：研究人员在约30周胎龄后龄（PMA）获取定量结构性脑磁共振成像（MRI）以及临床和人口学生产特征，包括胎龄、性别、出生体重和母亲教育水平。应用机器学习技术预测矫正年龄两岁时使用贝利婴幼儿发展量表第三版（BSID-III）评估的认知（N=63）和运动（N=41）结局，研究对象为胎龄不足30周的婴儿。研究人员评估了逻辑回归、线性支持向量分类器（linear SVC）和k近邻（KNN）的性能。 结果：仅使用容积特征时，KNN的验证准确率为0.64，显示出对认知结局适度的预测能力。加入临床特征并未显著提高准确率。各模型在预测运动结局方面的表现未优于随机水平。 结论：容积特征显示出对认知结局适度的预测能力，而加入临床特征并未显著改善性能。然而，整体验证准确率低至中等，凸显了神经影像学中机器学习临床应用所面临的挑战。来自高级神经影像数据的结局预测的可靠性和临床适用性将在很大程度上取决于数据的数量和质量、方法学标准化以及预测模型的泛化能力。

一、研究背景

早产儿面临长期神经发育不良的风险，表现为运动、认知和行为心理等方面的问题。随着新生儿护理技术的进步，大多数早产儿能够存活至出院，因此研究重点已从生存率转向改善远期结局。早期识别有不良结局风险的婴儿，对于在高神经可塑性发育窗口期内启动及时干预至关重要。

已有研究证实，临床或人口学特征如胎龄、出生体重、性别和父母教育水平在预测神经发育结局中具有重要意义。此外，不良神经发育结局也可能源于早产及相关并发症和重症监护治疗导致的脑结构和功能异常，这可通过新生儿期的磁共振成像（MRI）进行评估。定性MRI依赖视觉评估，已显示脑损伤与神经发育损害之间存在明确关联。在没有可见病变的情况下，定量MRI可以产生客观、定量且可重复的脑指标和脑发育测量值。研究表明，在约30周胎龄扫描的早产儿中，较小的全脑、大脑、额叶和小脑体积更可能预示神经发育损害。此外，海马和小脑体积减小与后期的记忆和运动障碍相关。皮质表面积、曲率和厚度也与认知和语言评分呈正相关。

尽管这些关联提供了有价值的见解，但脑分割工具的出现不仅使得同时推导出大量容积和表面脑特征成为可能，也促进了将所有这些脑特征作为联合预测因子的预测模型的发展。随着预测因子数量的增加，推断统计学捕捉这些关系的能力会下降。相比之下，机器学习（ML）技术在处理包含众多预测因子的大型数据集方面表现出色，使其成为从复杂数据中提取有意义信息的宝贵替代方案。鉴于早产、脑发育和神经发育结局之间的复杂关系，迫切需要更先进的方法来更准确地预测远期结局。

二、研究内容与结论

本研究旨在探讨基于早期脑容积特征（从胎龄后龄≤33周时的MRI扫描获得）以及临床生产特征，使用三种机器学习算法（逻辑回归、线性支持向量分类器和k近邻）预测早产儿认知和运动结局的效果。研究人员假设这种综合方法将提高矫正年龄两岁时神经发育风险预测的准确性。

研究共纳入355名胎龄24至30周、于2008年1月至2016年10月期间入住荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯MC索菲亚儿童医院三级至四级新生儿重症监护室（NICU）的婴儿，这些婴儿在标准临床护理中于不晚于33周胎龄后龄接受了常规MRI扫描。排除标准包括重大先天异常、已知影响神经发育的综合征以及在NICU住院期间需要进行重大手术干预。最终，经过严格的图像质量和数据完整性筛选，63名婴儿被纳入认知结局分析，41名婴儿被纳入运动结局分析。研究人员获取了围产期特征，包括胎龄、出生体重、性别和母亲教育水平。主要结局变量为矫正年龄两岁时由训练有素的心理学家施测的贝利婴幼儿发展量表第三版（BSID-III）的认知和运动分数。MRI扫描采用1.5T GE SIGNA扫描仪，采集轴向快速自旋回波T2加权像。脑容积通过人类连接组计划发育项目（dHCP）流程进行提取和分割，最终用于模型训练的容积特征包括：皮质灰质、深部灰质、白质、海马和杏仁核组合、脑室、脑脊液以及总大脑体积。临床特征包括胎龄、出生体重z评分、性别和母亲教育水平。

研究得出的主要结论是：只有KNN算法在预测认知结局方面显著优于随机水平，无论是单独使用容积特征还是结合容积和临床特征，其验证准确率达到64%。然而，加入临床特征并未显著提升预测性能。对于运动结局，所有模型和特征集的预测均未优于随机水平。总体而言，模型验证准确率低至中等。这表明，基于早期脑容积和临床特征的机器学习模型在预测早产儿神经发育结局方面能力有限，尚不具备直接的临床应用价值。

三、关键技术方法

1. 1.
   样本队列：来自荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯MC索菲亚儿童医院NICU的355名早产儿，最终63名（认知）和41名（运动）完成全部数据分析。
2. 2.
   图像获取与处理：使用1.5T MRI扫描仪获取轴向T2加权像。采用人类连接组计划发育项目（dHCP）流程进行新生儿脑MRI分割，提取脑容积特征。
3. 3.
   特征工程：将脑容积从mm3转换为ml，并以扫描时胎龄后龄（PMA）为自变量进行回归分析，取残差作为标准化后的容积特征。将母亲教育水平和性别二值化。
4. 4.
   机器学习建模：应用三种算法：逻辑回归、线性支持向量分类器（linear SVC）和k近邻（KNN）。采用留一法交叉验证（LOO-CV）进行超参数调优和模型测试，并使用独立的验证集进行最终验证。通过置换检验评估模型是否优于随机水平，并使用McNemar检验比较不同特征集间的模型性能。

四、研究结果

3.1 人口学和临床特征

共纳入63名早产新生儿，胎龄上限为29周6天，扫描时胎龄后龄（PMA）上限为33周。平均胎龄约27周，平均PMA约30周。出生体重范围550-1400克，平均约969克。在认知结局组中，30名新生儿被归类为高风险，33名为低风险；运动结局组中，20名为高风险，21名为低风险。

3.2 模型性能

总体而言，模型验证准确率低至中等，其中KNN模型表现最佳。具体而言，对于认知结局，置换检验显示只有KNN模型在使用容积特征（p=0.02）或结合临床与容积特征（p=0.03）时，预测效果优于随机水平，准确率达64%。线性SVC使用容积特征时是次优模型，接近超越随机水平（58%；p=0.09）。对于运动结局，所有模型和特征集的预测均未优于随机水平。

McNemar检验表明，对于认知结局，KNN模型使用全部特征与仅使用容积特征相比，预测准确率无显著差异。此外，线性SVC和逻辑回归模型在不同特征集之间的预测准确率也未发现显著差异。对于运动结局，三种模型均未展现出优越的预测能力。

五、讨论总结与研究结论

讨论总结：

本研究发现神经发育预测准确率低至中等。只有KNN算法在预测认知结局方面显著优于随机水平，但加入临床特征并未显著改善性能。KNN的相对较好表现可能反映了其对小数据集中噪声和类别重叠的鲁棒性，而非非线性关系的决定性证据。由于样本量小，研究人员使用了平均认知或运动分数（值为100）作为区分高、低神经发育风险的阈值，这可能降低了模型对临床意义差异的敏感性。因此，结果应被解释为对该队列内相对较低与较高神经发育表现的预测，而非对临床确立的损害的预测。与一些报告相反，本研究的模型未能优于随机水平地预测运动结局，研究人员将此归因于运动结局可用病例数较少以及关键区域——小脑——因分割质量差而被排除。临床措施缺乏预测能力，脑衍生指标虽有部分预测能力，但尚未足够精细以直接用于临床。研究方法、指标、样本量和特征的差异性使得结果难以复制。未来需要解决的关键挑战包括：建立典型与非典型神经发育组的一致定义；确定一组一致的、可预测神经发育结局的脑特征以标准化工具；以及遵循“成长到缺陷”理论，对更大年龄的儿童进行预测可能获得更高准确率。结合定性和定量MRI可能增强预测模型的临床实用性。本研究的主要局限性包括：样本量小、MRI数据来自1.5T扫描仪且序列未优化、小脑测量值被排除、MRI在约30周PMA早期获取而非足月等效年龄、以及未进行外部验证。

研究结论：

总之，本研究评估了三种机器学习算法在利用生命最初几周收集的围产期临床特征和脑容积指标预测早产儿矫正年龄两岁时认知和运动结局的有效性。结果表明，KNN分类器无论是单独使用容积特征还是与临床特征结合，都显示出一定的预测认知结局的能力，但无法预测运动结局。然而，其预测准确率水平仍然较低，不足以满足实际临床应用。此外，在所有测试的算法中，仅凭临床特征无法有效预测任何一种结局。需要更大的数据集和方法学标准化来完善这些工具，使其可靠且可临床实施，从而有可能改善早产儿的早期风险分层和个体化护理。