《Cancer Genetics》：Clinical Spectrum of Heterozygous
LZTR1 Variation in a Schwannomatosis-Clinic Cohort: A Descriptive Study of Multisystem Features
编辑推荐：
•对携带致病性或很可能致病性LZTR1变异的成年患者进行深度表型分析，发现反复出现的血管、神经、肿瘤和骨骼表现，支持多系统疾病模型。•在基因确诊个体中，识别出脑血管病（10/24）、先天性血管异常（9/24）、中枢神经系统囊性病变（5/24）、肿瘤（9/24）和Schmorl
- •
对携带致病性或很可能致病性LZTR1变异的成年患者进行深度表型分析，发现反复出现的血管、神经、肿瘤和骨骼表现，支持多系统疾病模型。
- •
在基因确诊个体中，识别出脑血管病（10/24）、先天性血管异常（9/24）、中枢神经系统囊性病变（5/24）、肿瘤（9/24）和Schmorl结节（6/24）作为反复出现的特征。
- •
致病性变异分布于Kelch结构域、BTB结构域和BACK结构域，未见基因型-表型分离现象，强化了共享的Ras/MAPK网络失调作为生物学驱动因素的观点。
- •
无个体符合Noonan综合征的临床标准，强调了广泛的变异性表达，以及在LZTR1相关疾病中超越传统综合征标签的必要性。
- •
研究结果支持在LZTR1相关疾病中采用基于系统的框架进行变异解读、血管风险识别和个体化监测。
章节摘要
引言
LZTR1编码亮氨酸拉链样转录调节因子1，属于Broad-Complex、Tramtrack和Bric-à-brac/Pox病毒与锌指（BTB/POZ）蛋白家族的一员[1]。它作为Ras/MAPK信号传导的关键负调节因子，通过Cullin 3（CUL3）E3泛素连接酶复合物促进RAS家族GTP酶的泛素依赖性降解[1,2]。由于Ras/MAPK信号传导在胚胎发育、细胞生长、分化和组织稳态中起着核心作用[[2], [3], [4]]，
研究设计与变异分析流程
为了研究深度表型队列中LZTR1相关疾病（LRDs）的谱系，我们检查了儿童肿瘤基金会临床研究机构（NFCN）区域综合神经纤维瘤病专科诊所的临床队列。NFCN支持为神经纤维瘤病及相关遗传疾病患者提供协调的多学科诊疗[30]。这些中心整合了神经病学、神经外科、医学遗传学、放射学、肿瘤学、疼痛管理以及
神经纤维瘤病专科诊所队列中的LZTR1相关发现
在综合神经纤维瘤病中心评估的156名患者中，19人携带致病性或很可能致病性的LZTR1变异，构成主要分析组。另有5人携带候选LZTR1意义未明变异（VUS），仅纳入所有临床确诊的LZTR1变异携带者的描述性敏感性总结中（总计n=24）。该方法与既往研究一致，表明许多神经纤维瘤病病例尚未由LRDs解释，而靶向的
讨论
在过去12年中，LZTR1中的致病性和很可能致病性变异主要通过罕见孟德尔综合征的视角来解读，最突出的包括遗传性神经纤维瘤病[8,10,11]和Noonan综合征[[13], [14], [15],21,22,[35], [36], [37]]。我们的队列表明，通过神经纤维瘤病专科诊所确诊的部分个体可能表现出额外的血管、神经、肿瘤或骨骼发现，但这些观察结果目前不应被解读为
资金支持
本研究由儿童肿瘤基金会资助（资助编号：2023-04-003）。
参与知情同意
已从患者获得研究参与的知情同意。已从患者获得发表的知情同意。
伦理声明
本研究按照《赫尔辛基宣言》的原则进行，并获梅奥诊所机构审查委员会批准（IRB #23-008900）。本研究涉及回顾性分析
作者声明
作者贡献：M.K.C.、B.A.O.；M.H.、L.M.B.和M.A.O.构思并设计了本研究。M.K.C.、B.A.O.；D.M.、H.A.N.、Y.W.、M.C.、K.R.D.、M.H.C.、M.G.和M.B.A.负责数据整理和分析。E.H.、F.S.、R.D.、S.S.N.、B.R.B.、M.P.、M.M.M.、A.B.P.和D.B.
V.提供了学科专业知识、数据解读及论文关键审校。M.K.C.起草了论文，B.A.O.、M.H.、L.M.B.和M.A.O.提供了意见。所有作者对论文进行了关键修订
CRediT作者贡献声明
Mohammad Karam Chaaban：写作——审阅与编辑、写作——初稿、方法论、调查、形式化分析、数据整理、概念化。Bukola A. Olarewaju：写作——审阅与编辑、方法论、调查、形式化分析、数据整理。David Melville：写作——审阅与编辑、方法论、调查、形式化分析、数据整理。Ehab Harahsheh：写作——审阅与编辑、方法论、调查、形式化分析、数据整理。Hussein Abdul Nabi：
Mohammad Karam Chaaban|Bukola A. Olarewaju|David Melville|Ehab Harahsheh|Hussein Abdul Nabi|Yaqqira Womack|Majd Chaaban|Kristina R. Dandurand|Meghan H. Carr|Marlene Girardo|Misha B. Asif|Fadi Shamoun|Radhika Dhamija|Shelley S. Noland|Bernard R. Bendok|Mark Pittelkow|Maciej M. Mrugala|Alyx B. Porter|Dusica Babovic-Vuksanovic|Masoud Hayatdavoodi|Mayowa A. Osundiji
