引言
树突状细胞（DCs）在癌症免疫治疗中发挥着不可或缺的核心作用。[1], [2], [3], [4], [5] DCs能够通过主要组织相容性复合体（MHC-I）分子捕获、加工并以交叉呈递方式将肿瘤抗原呈递给T细胞。[6], [7], [8], [9] 这激活了效应CD8+ T细胞直接识别并消灭肿瘤细胞，从而启动肿瘤特异性T细胞反应。[10], [11], [12], [13] 此外，DCs通过MHC-II分子将抗原呈递给辅助CD4+ T细胞使其激活，并分泌多种细胞因子支持效应CD8+ T细胞扩增，从而实现免疫记忆的建立。[14], [15], [16], [17], [18] 目前，基于DCs的治疗方案已为肿瘤消除提供了一种有前景的策略。[19], [20], [21] 负载肿瘤抗原或免疫激活因子的DC疫苗可回输患者体内以成功实现抗肿瘤免疫。[22], [23] 此外，将DC疫苗与免疫检查点抑制剂联合可有效克服肿瘤微环境的免疫抑制，进一步增强活化T细胞的杀伤功能。[24], [25] 尽管基于DCs的疫苗前景广阔，但其疗效仍受到有限的DC前体可用性、肿瘤抗原异质性以及深度免疫抑制的肿瘤微环境的严重制约，导致T细胞反应不足且不可持续。[26], [27]
纳米材料工程技术使得构建人工仿生DCs（bDCs）成为可能，从而克服了天然DCs在癌症免疫治疗中的固有局限性。[28], [29], [30] 这些bDCs通常通过将DC膜包覆在功能性纳米材料表面来构建，从而不仅继承了其细胞对应体的生物识别界面和关键信号功能，还融入了纳米材料的可编程性和理化可控性。[31], [32] 例如，一种基于铁离子纳米颗粒的bDC系统，经工程化DC膜修饰并锚定CC趋化因子受体7、肿瘤抗原和共刺激分子，展现出优越的淋巴组织靶向能力，以提升免疫治疗效果。[33] 除了刺激性和共刺激性表面信号外，细胞因子释放对于bDCs完成T细胞增殖和激活至关重要。[34], [35], [36] 例如，一种由预先暴露于肿瘤裂解物的DC膜和白介素-2（IL-2）基聚合物纳米系统组成的bDC被设计用于卵巢癌治疗，其疗效优于传统DC疫苗。[37] 类似地，一种基因工程化的DC膜表面锚定IL-15/IL-15受体α、抗原肽/MHC-I和共刺激分子的bDC被开发用于递送IL-15以增强免疫刺激。[38] 然而，当前bDC平台的细胞因子释放仍不可控，这不仅削弱了治疗效果，还增加了全身性免疫相关不良事件的风险。[38], [39]
真正可激活的bDCs的构建为增强治疗效果和减少不良反应提供了新机遇，这要求在材料-生物界面进行精确的分子工程。[40], [41], [42], [43], [44], [45] 这一进展使得设计可通过外源触发按需执行复杂生物学功能的可激活人工仿生纳米细胞成为可能。[46], [47] 我们小组最近通过将中性粒细胞膜包覆在纳米载体表面开发了一种激活的仿生纳米中性粒细胞，通过按需释放弹性蛋白酶模拟中性粒细胞的抗癌功能，用于治疗原位胶质母细胞瘤。[48], [49] 超声（US）作为一种具有优异组织穿透性和安全性的独特触发方式，可通过产生活性氧（ROS）或消耗氧气以裂解化学连接子，实现精确控制的药物释放和治疗功能激活。[50], [51], [52], [53] 这种化学整合设计克服了被动扩散释放的固有局限性，提供了一种时空定义的递送策略。
本研究提出了一种化学工程化的、超声可激活的人工DC纳米平台（nDC-M），具有全面的赋予性模拟功能，用于癌症免疫治疗。nDC-M系统整合了三个功能模块，包括通过缺氧可裂解片段组装IL-2的半导体聚合物（SP）基纳米颗粒核心、源自成熟DC的表面包覆膜以及表面锚定的抗原捕获部分（图1a）。该nDC-M可在超声处理下介导声动力学肿瘤消融，同时消耗氧气以触发缺氧可裂解片段断裂及随后的IL-2释放。同时，DC膜上保留的蛋白质可实现肿瘤细胞特异性识别，而工程化的抗原捕获部分则促进抗原捕获和呈递。因此，该nDC-M系统再现了DCs的细胞因子分泌、肿瘤细胞识别和抗原呈递等标志性功能（图1b）。在乳腺癌小鼠模型中，这种超声激活的nDC-M疗法显著抑制了肿瘤进展和肺转移播散，并且与免疫检查点阻断联合后，进一步协同消除局部和远处转移肿瘤并建立免疫记忆，有效防止肿瘤复发。通过整合分子工程、刺激响应化学和生物界面设计，该nDC-M呈现了一种智能人工DC平台，用于高效精确的癌症免疫治疗。
