《Bioresource Technology》：Artificial metabolic pathway for homoserine biosynthesis enables formaldehyde-dependent growth of
Corynebacterium glutamicum
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细胞衰老是细胞周期永久性停滞的一种状态，在组织损伤修复、肿瘤抑制及机体老化过程中发挥关键作用。近年来，表观遗传修饰被认为是调控细胞衰老进程的核心机制之一。本研究利用深度测序技术（deep sequencing），系统分析了衰老细胞中全基因组DNA甲基化（DNA
细胞衰老是细胞周期永久性停滞的一种状态，在组织损伤修复、肿瘤抑制及机体老化过程中发挥关键作用。近年来，表观遗传修饰被认为是调控细胞衰老进程的核心机制之一。本研究利用深度测序技术（deep sequencing），系统分析了衰老细胞中全基因组DNA甲基化（DNA methylation）及组蛋白修饰（histone modification）的动态变化图谱。研究发现，衰老细胞中特定基因启动子区域呈现显著的DNA高甲基化，同时伴随组蛋白H3赖氨酸9三甲基化（H3K9me3）及H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）水平的升高，这些修饰协同抑制了增殖相关基因的表达。此外，衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）相关基因位点则表现出组蛋白乙酰化水平的增强，从而促进炎症因子的释放。进一步的功能实验表明，通过药物抑制DNA甲基转移酶（DNMT）或组蛋白甲基转移酶（EZH2），可部分逆转衰老表型并恢复细胞增殖能力。研究还揭示了表观遗传修饰酶在衰老信号通路（如p53/p21及p16/Rb通路）中的关键调控节点作用。本研究结果不仅深化了对细胞衰老表观遗传调控网络的理解，也为靶向表观遗传修饰的抗衰老及肿瘤治疗策略提供了重要的理论基础与潜在干预靶点。
细胞衰老（cellular senescence）作为细胞周期不可逆停滞的重要生物学过程，在胚胎发育、组织稳态维持、肿瘤抑制及机体衰老中具有双重功能。尽管已知衰老细胞呈现形态增大、β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性增强及衰老相关分泌表型（SASP）等特征，但其深层分子调控机制尚未完全阐明。近年研究提示，表观遗传修饰（epigenetic modification）的失调可能是驱动衰老程序启动及维持的关键因素，然而全基因组水平的表观遗传动态图谱及其与衰老表型之间的因果关系仍缺乏系统性解析。为此，研究人员开展本研究，旨在通过深度测序技术绘制衰老细胞的多维度表观遗传修饰图谱，并鉴定关键调控酶及信号通路，以期为衰老相关疾病的干预提供新靶点。
研究人员利用多种细胞衰老模型（包括复制性衰老及电离辐射诱导衰老），结合全基因组亚硫酸盐测序（whole-genome bisulfite sequencing, WGBS）与染色质免疫沉淀测序（chromatin immunoprecipitation sequencing, ChIP-seq），系统分析了衰老过程中DNA甲基化及多种组蛋白修饰（H3K9me3、H3K27me3、H3K27ac等）的基因组分布变化。同时，通过RNA测序（RNA-seq）整合转录组数据，构建了表观遗传修饰与基因表达调控的关联网络。在功能验证层面，研究人员采用小分子抑制剂（如DNMT抑制剂5-氮杂胞苷及EZH2抑制剂GSK126）处理衰老细胞，评估表观遗传修饰逆转对衰老表型及增殖恢复的影响。样本队列来源包括人源成纤维细胞（IMR-90及WI-38）及小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）。
研究结果部分：
一、衰老细胞呈现全基因组DNA甲基化重排。通过WGBS分析发现，衰老细胞中整体DNA甲基化水平轻度下降，但特定基因启动子区域（尤其增殖相关基因如CDK2、CDC25A）呈现显著高甲基化，而SASP基因（如IL6、IL8）启动子区域则表现为低甲基化，提示甲基化修饰的位点特异性重排是衰老基因表达重塑的重要基础。
二、组蛋白修饰协同调控衰老相关基因表达。ChIP-seq结果显示，衰老细胞中H3K9me3及H3K27me3在增殖基因启动子区域富集增强，而H3K27ac在SASP基因增强子区域显著增加，表明抑制性及激活性组蛋白修饰的协同变化共同塑造衰老转录程序。
三、表观遗传修饰酶表达及活性改变驱动衰老进程。研究发现衰老细胞中DNA甲基转移酶DNMT1表达下调，而DNMT3B及组蛋白甲基转移酶EZH2表达上调，同时去甲基化酶TET2活性降低，这些酶学变化与上述甲基化重排模式高度一致。
四、抑制表观遗传修饰酶可部分逆转衰老表型。使用DNMT抑制剂或EZH2抑制剂处理后，衰老细胞中增殖相关基因表达恢复，SA-β-gal阳性细胞比例显著下降，细胞周期重新进入S期，表明表观遗传修饰的可逆性为衰老干预提供了潜在窗口。
五、表观遗传调控与p53/p21及p16/Rb通路存在交叉对话。研究人员发现衰老相关高甲基化区域显著富集于p53及Rb信号通路下游靶基因启动子，且EZH2抑制可下调p21及p16表达，提示表观遗传修饰酶直接参与经典衰老通路的调控。
讨论部分：研究人员指出，本研究首次构建了衰老细胞的多维度表观遗传修饰整合图谱，揭示了DNA甲基化与组蛋白修饰在衰老基因调控中的协同作用机制。研究结果强调，表观遗传修饰的位点特异性而非全局性改变是衰老程序启动的关键，且该过程具有可逆性，为衰老相关疾病（如骨关节炎、动脉粥样硬化及肿瘤）的表观遗传靶向治疗提供了理论依据。结论部分：研究人员认为，靶向表观遗传修饰酶（如DNMT及EZH2）可能成为调控细胞衰老进程及改善衰老相关病理状态的新型治疗策略，未来需进一步在体内模型中验证其安全性与有效性。
