《Journal of the International Association of Providers of AIDS Care (JIAPAC)》：Clinically Probable Guillain–Barré Syndrome and Herpesvirus-Associated Syndromes in Advanced Untreated HIV: A Retrospective Case Cluster from India
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摘要专业翻译
背景： 吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）在晚期未治疗HIV患者中可能难以识别，尤其是在脑脊液分析和电生理检查不可及的情况下。
方法： 研究人员回顾性审查了2019–2020年间印度一家HIV专科中心收治的
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背景： 吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）在晚期未治疗HIV患者中可能难以识别，尤其是在脑脊液分析和电生理检查不可及的情况下。
方法： 研究人员回顾性审查了2019–2020年间印度一家HIV专科中心收治的、未接受抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）且表现为急性对称性无力的晚期HIV成人患者。病例按照布莱顿协作组（Brighton Collaboration）3级诊断确定性标准归类为临床疑似GBS。
结果： 在139例住院患者中识别出8例病例（5.8%）。平均CD4计数为78 cells/mm3。全部8例均合并多种感染性疾病。疱疹病毒相关综合征包括与疱疹病毒相关过程相符的溃疡性食管炎（n=5）、既往带状疱疹（n=2），或伴有支持性巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgG血清学的腹泻性疾病（n=1）。7例经多模式治疗后康复；1例死亡。
结论： 这种反复出现的临床共存模式具有假设生成意义，但并不能确立活动性病毒再激活、方向性或因果关系。在缺乏确定性诊断手段时，务实的综合征识别和治疗仍是必要的。
论文解读
一、研究背景与问题
吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）是一种急性免疫介导的多发性神经根神经病，经典描述为单相感染后综合征，可由空肠弯曲菌、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和寨卡病毒等病原体触发。尽管GBS已在HIV感染者（people living with HIV，PLHIV）中有所报道，但鉴于该人群高负担的感染性和炎症性并发症，已发表的报告仍相对少见。在低中等收入环境中，GBS的真实负担很可能被低估，其急性对称性无力常被误归于HIV相关的恶病质、危重病神经病或全身衰弱。神经嗜性疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、CMV和水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV），可直接影响周围神经系统。CMV是公认的GBS感染前驱因素，而HSV和VZV与全身性免疫介导的多发性神经根神经病的关系则尚不明确。在晚期未治疗HIV中，疱疹病毒再激活和终末器官疾病是临床上重要的考量；然而，相容的临床综合征和单次样本IgG血清学本身不能确立活动性病毒再激活。在资源有限环境中研究这些复杂的神经感染关系受到结构性诊断局限的严重制约——脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）和电诊断检查常因费用高昂或不可及而无法进行。因此，临床医生可能需要依赖基于特征性临床模式、可用检查和替代诊断系统评估的务实诊断框架。尽管综合征分类的确定性低于CSF分析、电生理、组织病理学或分子检测，但危重患者的治疗决策不能总是推迟到获得确定性确认之后。本研究描述了印度一家HIV专科中心收治的8例连续发生的、严重免疫抑制且未接受ART或治疗脱失的PLHIV中临床疑似GBS（布莱顿3级）病例。这些病例在六个月内出现代表了一个观察到的暂时性聚集，但聚集原因尚不清楚。
二、研究设计与方法
这是一项回顾性观察性病例系列研究，审查了2019年10月至2020年3月期间印度一家独立HIV和传染病专科医疗中心的病历记录。该中心虽作为区域性HIV转诊机构，但在研究期间因成本和基础设施限制，常规神经电生理检查、CSF分析和病毒PCR检测并不可用。研究人群为未接受ART且表现为快速进展性对称肢体无力的HIV成人。研究人员使用入院登记册和出院摘要对研究期间所有139例连续HIV阳性住院患者进行了回顾性筛查，检索词包括“急性弛缓性麻痹”“GBS”“四肢轻瘫”和“快速进展性无力”。8例患者符合预定临床标准构成研究队列：2例为ART初治，6例为ART中断。在缺乏CSF分析和电诊断研究的情况下，病例按照布莱顿协作组3级标准归类为临床疑似GBS——这是该环境下可用检查所能达到的最高布莱顿级别。所有患者均表现为双侧弛缓性肢体无力、深腱反射普遍减弱或消失、单相病程，且在神经症状发生后四周内进展至最大无力。研究人员采用结构化临床评估来评价主要替代诊断和潜在前驱事件，包括无力的模式和速度、感觉发现、括约肌症状、上运动神经元体征、近期腹泻病史、疫苗接种史、神经毒性药物暴露、血清钾和钙测定以及全身脓毒症证据。空肠弯曲菌粪便检测、自身免疫性神经病检查、CSF分析和电生理均不可用。疱疹病毒相关综合征采用务实分类：有记录的带状疱疹基于临床记录皮节水疱性皮疹；与疱疹病毒相关过程相符的溃疡性食管炎基于相容的溃疡性内镜发现加HSV-1 IgG血清阳性，但无组织或分子确认；伴有支持性CMV IgG血清学的慢性腹泻性疾病基于严重慢性腹泻加CMV IgG血清阳性，但无组织病理或分子确认。TORCH IgG检测组合以低于单独疱疹病毒检测的成本在常规临床护理中可用，采用定量酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）进行，结果对照实验室定义的阳性截断值报告。所有受检患者（6/6）的HSV-1或CMV IgG结果均高于此截断值。该检测组合仅作为既往疱疹病毒暴露的辅助指标。全部8例患者接受静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）0.4 g/kg/日共5天治疗临床疑似GBS，同时立即启动或重新启动ART。高剂量静脉甲泼尼龙1 g/日共7天后逐渐减量，在机构实践中用于伴有肺炎或食管炎等严重并发炎症性临床综合征的危重患者。皮质类固醇并非作为经典GBS的治疗。阿昔洛韦、更昔洛韦、抗菌药物、抗结核治疗和其他针对性治疗根据疑似或已确定的并发情况给予。由于患者危重且缺乏确定性微生物学或神经学检查，临床指示的治疗未因等待确认性检测而推迟。因缺乏血浆置换和有创机械通气，呼吸支持限于补充氧疗和无创通气（non-invasive ventilation，NIV）。鉴于样本量小，所有分析均为描述性，比例置信区间采用精确二项方法计算。
三、研究结果
频率、人口统计学和临床特征： 在六个月的研窗期内，139例HIV阳性住院患者中识别出8例临床疑似GBS病例（5.8%；精确95%置信区间，2.5%–11.0%）。这一六个月的聚集超过了该中心记录的历史经验（每年不超过1例临床诊断GBS）。所有病例均发生在严重免疫抑制且未接受ART治疗的患者中（2例ART初治，6例中断治疗≥17个月）。队列包括7名男性和1名女性，平均年龄32±3.6岁（范围28–39），平均CD4计数78±41 cells/mm3（范围：11–146）。所有患者均表现为急性、进行性、对称性上行性无力伴普遍反射消失，并在入院48小时内归类为临床疑似GBS。患者均在未经治疗的长期病程后（约3–8周）就诊，入院时均卧床不起（Hughes功能4级）。1例进展为呼吸衰竭需要无创通气，符合Hughes 5级标准，随后死亡。其余7例维持在Hughes 4级，以支持性护理和补充氧疗管理，无需通气辅助。无患者需要有创机械通气。临床评估排除或降低了横贯性脊髓炎、CMV多发性神经根病、HIV相关空泡性脊髓病和中毒或代谢性无力的可能性，但缺乏CSF分析和电生理限制了确定性排除。
疱疹病毒相关综合征和临床结局： 全部8例患者（100%）均出现多种并发机会性感染（opportunistic infections，OIs），包括食管念珠菌病（n=6，75%）、肺结核（n=5，62.5%）和细菌性肺炎（n=4，50%）。每例患者至少有两种并发感染性疾病。全部8例均符合疱疹病毒相关综合征的预定临床分类之一。5例患者有溃疡性食管炎，内镜表现被认为与疱疹病毒相关过程相符，并有支持性HSV-1 IgG血清阳性。无患者接受食管活检或分子检测，因此无法确定性排除CMV食管炎和特发性溃疡性食管炎。2例在神经症状发作前6周和8周有临床记录的胸部带状疱疹。1例有严重慢性腹泻性疾病伴支持性CMV IgG血清学。未进行结肠镜检查或组织活检，因此无法确认CMV结肠炎。多模式治疗（包括IVIg、ART启动或重新启动、并发感染治疗、支持性护理和临床指征下的辅助皮质类固醇）后，7例患者在2–4周内恢复行走功能。由于治疗是多模式的，临床恢复不能归因于任何单一干预。1例严重溃疡性食管炎患者进展为呼吸衰竭需要NIV，于第9天死于呼吸衰竭并发脓毒症。全部7例存活者在六个月时恢复至基线功能状态。
四、讨论与结论
本研究描述了8例严重免疫抑制、未接受ART的PLHIV中临床疑似GBS（布莱顿3级确定性）的六个月聚集，每例均伴有疱疹病毒相关临床综合征，或在神经疾病期间识别，或在之前6–8周内出现。这种模式的一致性构成了本研究的主要假设生成观察。该观察不能确定这些综合征是作为神经学前驱因素或辅助因素、反映了深度免疫抑制的共同后果，还是在高背景疱疹病毒暴露人群中巧合发生。CMV是公认的GBS感染前驱因素，HSV、CMV和VZV具有已确立的神经嗜性特性。两例带状疱疹在神经症状发作前6周和8周发生，与感染后假说在时间上相容。相比之下，食管和腹泻综合征与神经病同时发生，因此显示临床共存而非清晰的序贯感染后关系。这些表现也不同于免疫重建炎症综合征相关的GBS，因为神经症状先于ART启动或重新启动。近期双样本孟德尔随机化分析提供补充证据，表明HIV感染的遗传易感性与GBS风险增加可能相关，支持HIV本身可能有助于GBS发展的易感背景；但同一分析未显示HSV、带状疱疹或VZV与GBS之间存在显著的遗传关联。在资源有限环境中，GBS诊断受限于CSF分析、电生理、组织病理学和分子检测的可及性不足。诊断不确定性并未消除对重症患者进行治疗临床义务。研究人员指出，该研究存在回顾性设计、小样本量、单中心、无对照组的局限性，GBS分类限于布莱顿3级，疱疹病毒分类基于时间史、临床或内镜发现和支持性IgG血清学而无组织或分子确认。单次样本IgG检测不能区分潜伏感染与活动性再激活。血清学检测组合在2例指示病例使用后扩展到后续急性弛缓性无力表现，可能增加了模式识别并引入确定或分类偏倚。无对照组来确定疱疹病毒相关综合征在伴有临床疑似GBS的晚期HIV住院患者中是否比无GBS者更常见。结论指出，该系列记录了临床疑似GBS（布莱顿3级确定性）与临床定义的疱疹病毒相关综合征在严重免疫抑制、未接受ART的PLHIV中反复共存的临床模式。该模式具有假设生成意义，值得前瞻性研究，特别是确定疱疹病毒相关疾病是否代表晚期未治疗HIV炎症环境的前驱因素、辅助因素或标志物，但不能确立活动性疱疹病毒再激活、方向性或因果关系。在资源有限环境中，临床医生必须在透明承认诊断不确定性与及时对危重患者进行综合征治疗的需要之间取得平衡。急性对称性无力的早期识别、替代诊断的结构化评估和HIV护理的持续保留仍然至关重要。
