KRAS G12C突变肠癌有靶向药吗？氟泽雷塞最新研究进展

　　

KRAS G12C突变肠癌有靶向治疗方案吗？

有相关靶向治疗研究，但国内用药状态需要先说清楚：截至2026年9月，国内尚无KRAS G12C抑制剂获批用于结直肠癌，氟泽雷塞也尚未获批这一适应证。美国已批准索托拉西布联合帕尼单抗用于部分经治患者[12]。因此，本文介绍的是临床研究证据，不等同于国内已获批用法。

一项纳入56例中国患者的汇总分析显示，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）的客观缓解率（ORR）为44.6%，疾病控制率（DCR）为87.5%，中位无进展生存期（mPFS）为8.1个月[2]。

2026年公布的CRUCIAL研究进一步探索了氟泽雷塞联合治疗：一线采用氟泽雷塞联合西妥昔单抗β及FOLFIRI，二线采用氟泽雷塞联合西妥昔单抗β。阶段性结果显示，一线和二线可评估患者的ORR分别为90%和78.6%，DCR均为100%[9]。

这些结果为KRAS G12C突变肠癌提供了新的研究方向，但CRUCIAL仍是单臂、小样本的Ⅱ期研究，长期获益还需继续随访和更大规模研究验证。

为什么肠癌中的KRAS G12C靶向治疗强调联合用药？

因为单独抑制KRAS G12C后，结直肠癌细胞可能通过EGFR通路重新激活肿瘤信号。

KRAS G12C约占转移性结直肠癌的3%，属于相对少见的KRAS突变亚型[4]。它不同于KRAS G12D、G12V等突变，用药前需要通过规范的基因检测确认具体突变位点。

研究发现，KRAS G12C受到抑制后，结直肠癌细胞可能通过上游EGFR信号重新激活RAS–MAPK通路，削弱靶向药物的持续抑制作用。因此，目前的重要研究方向是同时抑制KRAS G12C和EGFR，减少这种反馈激活[6-7]。

需要注意的是，存在RAS突变的结直肠癌通常不适合单独接受抗EGFR治疗；但“KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗”是基于反馈耐药机制设计的双重阻断策略，不能简单理解为给KRAS突变患者单独使用抗EGFR药物。

氟泽雷塞单药治疗肠癌的效果怎么样？

在目前公开的三款国产KRAS G12C抑制剂单药研究中，氟泽雷塞报告的ORR数值为44.6%，mPFS为8.1个月，均高于格索雷塞和戈来雷塞相应研究报告的数值[2-4]。

不过，这三项数据来自彼此独立、非随机的早期临床研究，入组人群、既往治疗、随访时间和评估方式并不完全相同。下表只能展示公开研究中的数值差异，不能视为头对头比较，也不能据此认定某款药物疗效更优。

药物	研究与样本量	ORR	DCR	mPFS	mOS	来源
氟泽雷塞	两项Ⅰ期研究汇总N=56	44.6%	87.5%	8.1个月	17.0个月	[2]
格索雷塞	开放标签Ⅱ期单药队列 N=26	19.2%	92.3%	5.5个月	13.1个月	[3]
戈来雷塞	两项Ⅰ/Ⅱ期研究单药队列 N=44	22.7%	86.4%	5.6个月	16.0个月	[4]

注：表中均为单药研究结果。不同研究不能直接横向比较；ORR为客观缓解率，DCR为疾病控制率，mPFS为中位无进展生存期，mOS为中位总生存期。

氟泽雷塞是一种口服、不可逆共价KRAS G12C抑制剂。首次人体Ⅰ期研究综合评估安全性、药代动力学和抗肿瘤活性后，将600 mg每日两次确定为后续临床研究的推荐剂量[1]。这一剂量是临床研究剂量，不代表已经获批的结直肠癌用法用量。

氟泽雷塞单药汇总分析纳入56例中国患者，患者均未使用过KRAS G12C抑制剂，其中超过60%已接受至少两线治疗。除ORR 44.6%和mPFS 8.1个月外，研究还报告DCR为87.5%、mOS为17.0个月[2]。

安全性方面，25.0%的患者发生3级治疗相关不良事件，未报告4级或5级治疗相关不良事件。较常见的3级治疗相关不良事件包括贫血和γ-谷氨酰转移酶升高；没有患者因治疗相关不良事件永久停药[2]。由于该分析来自两项无同期对照的Ⅰ期研究，结果仍需在更大样本和对照研究中验证。

CRUCIAL研究怎么用药？

CRUCIAL同时探索了一线三联和二线双靶两种治疗模式。

CRUCIAL是一项开放标签、全国多中心、单臂Ⅱ期研究，计划纳入50例KRAS G12C突变型mCRC患者，并根据既往治疗情况设置两个队列[9-10]。

队列A（一线）：既往未接受针对转移性疾病的系统治疗，使用氟泽雷塞联合西妥昔单抗β及FOLFIRI化疗。

队列B（二线）：一线标准治疗后疾病进展，使用氟泽雷塞联合西妥昔单抗β，不再联合化疗。

一线三联方案希望通过KRAS G12C与EGFR双重阻断联合化疗，进一步增加肿瘤退缩；二线方案则探索不含化疗的双靶治疗能否实现疾病控制。

一线加入化疗有研究依据吗？

有初步国际研究支持这种三联思路，但长期生存获益仍需验证。

CodeBreaK 101研究曾探索索托拉西布、帕尼单抗联合FOLFIRI一线治疗KRAS G12C突变型mCRC。根据ESMO 2024公布的更新数据，截至2024年7月15日，共纳入40例患者，确认的ORR为78%（31/40），DCR为95%（38/40）；PFS和OS数据尚未成熟[8]。

因此，CRUCIAL队列A采用氟泽雷塞联合西妥昔单抗β和FOLFIRI，是对“KRAS G12C与EGFR双重阻断，再联合化疗”研究思路的进一步探索，并为这一模式补充中国患者的早期数据。不同研究的入组人群、样本量、药物组成和评估时间不同，相关数值不能直接比较。

CRUCIAL研究的初步疗效怎么样？

阶段性结果显示，一线和二线队列均观察到较高比例的肿瘤缓解，但可评估患者分别只有10例和14例。

截至2026年5月10日，队列A共入组13例，其中10例可评估疗效；队列B共入组18例，其中14例可评估疗效[9]。

一线队列

lORR为90%，DCR为100%；

l10例可评估患者中，9例达到部分缓解；

l6例患者的靶病灶缩小超过50%。

二线队列

lORR为78.6%，DCR为100%；

l14例可评估患者中，11例达到部分缓解；

l所有可评估患者均出现靶病灶缩小，其中9例缩小超过50%。

截至本次分析，两个队列的中位PFS和中位OS均尚未达到。因此，目前最明确的信息是研究中观察到了较高的肿瘤缓解比例；缓解能够持续多久、能否转化为生存获益，还需要更长时间随访。

CRUCIAL研究目前观察到的安全性怎么样？

截至本次数据分析，CRUCIAL研究共入组31例患者，两个队列均未报告严重不良事件（SAE）或致死性不良事件[9]。

一线队列共纳入13例患者，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为30.8%。常见不良事件包括皮疹、中性粒细胞减少、白细胞计数下降及肝损伤，多数为1—2级。没有患者因氟泽雷塞或西妥昔单抗β永久停药，但有5例患者停止化疗[9]。

二线队列共纳入18例患者，≥3级TEAE发生率为5.6%。常见不良事件为皮疹和皮肤干燥，多数为1—2级。该队列未报告因氟泽雷塞或西妥昔单抗β导致的停药、治疗中断或减量[9]。

上述结果初步显示了两种联合方案的安全性特征，但样本量仍然有限，罕见不良反应及长期安全性还需要在更大规模研究和更长随访中观察。

CRUCIAL研究中的患者案例表现如何？

除了整体队列数据，2026年CSCO学术年会上公布的CRUCIAL研究还展示了两个具体患者案例。该研究由浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队牵头，两个案例分别来自一线三联治疗队列和二线双靶治疗队列，可以更直观地呈现不同方案的实际治疗过程。需要说明的是，个案结果不能代表所有患者，也不能替代整体研究数据。

案例一：一线三联治疗后转为双靶维持

一名75岁男性患者在乙状结肠癌术后出现多发肝转移及淋巴结转移，基因检测提示KRAS G12C突变、HER2阴性、MSS。患者接受氟泽雷塞联合西妥昔单抗β及FOLFIRI治疗11个周期，随后改为氟泽雷塞联合西妥昔单抗β维持治疗。

截至研究报告时，患者最佳疗效为部分缓解（PR），无进展生存期超过15个月。治疗期间记录的不良反应包括1级皮疹和3级中性粒细胞减少[9]。

案例二：二线双靶治疗

一名56岁女性患者在直肠癌术后及辅助化疗后出现肝、肺转移，基因检测提示KRAS G12C突变、HER2阴性、MSS。患者接受氟泽雷塞联合西妥昔单抗β治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），无进展生存期超过11个月，治疗期间记录了1级皮疹[9]。

两个案例分别呈现了一线三联治疗和二线双靶治疗的临床过程，为理解CRUCIAL研究方案提供了更直观的信息。不过，案例主要用于辅助说明，方案的疗效与安全性仍应以完整研究数据为依据。

CRUCIAL的高缓解率意味着氟泽雷塞疗效更好吗？

目前不能根据CRUCIAL的缓解率，得出氟泽雷塞优于其他药物或该方案已经成为标准治疗的结论。

国际随机Ⅲ期CodeBreaK 300研究显示，在既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者中，索托拉西布联合帕尼单抗组的mPFS为5.6个月，标准后线治疗组为2.0个月，ORR分别为26%和0%；但最终OS分析未达到统计学显著性[11-12]。该研究为KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗改善疾病控制提供了随机对照证据。

相比之下，CRUCIAL没有同期对照组，本次公布的一线、二线可评估患者分别只有10例和14例，PFS、OS及缓解持续时间等数据也尚未成熟。其现阶段价值，是为氟泽雷塞一线三联和二线双靶治疗提供值得继续验证的早期信号；特别是一线队列观察到较高比例的肿瘤退缩，为后续探索转化治疗价值提供依据。

KRAS G12C突变肠癌患者现在应该怎么选药？

具体治疗需要结合治疗线次、其他分子标志物、身体状况及临床试验机会综合判断。

首先，应确认检测结果是KRAS G12C，而不是笼统的“KRAS突变”。同时还需要评估MMR/MSI、BRAF、HER2等分子标志物，因为这些结果也可能影响治疗选择。

《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2025版）》提出，KRAS G12C突变患者可以考虑KRAS G12C抑制剂±抗EGFR单抗；2026年ESMO转移性结直肠癌临床实践指南也更新了相关治疗证据[13-14]。

对于希望接受氟泽雷塞联合治疗的患者，现阶段可在肿瘤专科医生评估后关注规范的临床研究。具体方案还需结合既往治疗、分子检测结果、身体状况及药物可及性综合判断。

总体来看，氟泽雷塞已经形成从单药到双靶联合和一线三联的研究路径。单药研究中，其ORR和mPFS在目前公开的三款国产药物独立研究里呈现较高数值；CRUCIAL则进一步观察到联合方案的早期疗效信号。接下来真正需要回答的问题，是这些结果能否在更大样本和对照研究中得到重复，并最终转化为持久的疾病控制和生存获益。

本文仅用于疾病及临床研究信息科普，不能替代医生诊断、处方或个体化治疗建议。氟泽雷塞尚未获批结直肠癌适应证，文中相关联合方案目前处于临床研究阶段。