《Frontiers in Aging Neuroscience》：Inflammatory and cardiac-stress biomarkers in Moyamoya disease: the role of GDF-15
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背景：烟雾病（MMD）是一种罕见的脑血管疾病，需识别易于测量的生物标志物以实现及时诊断。本研究旨在：（1）比较MMD患者与对照受试者的临床及实验室参数；（2）探讨这些参数与生长分化因子-15（GDF-15）之间的关联；（3）评估潜在生物标志物的诊断效能；（4）
背景：烟雾病（MMD）是一种罕见的脑血管疾病，需识别易于测量的生物标志物以实现及时诊断。本研究旨在：（1）比较MMD患者与对照受试者的临床及实验室参数；（2）探讨这些参数与生长分化因子-15（GDF-15）之间的关联；（3）评估潜在生物标志物的诊断效能；（4）识别MMD的独立危险因素。方法：研究队列包含265名参与者，包括121例确诊为MMD的患者和144名健康对照受试者。检测的参数包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、葡萄糖（Glu）、同型半胱氨酸（HCY）、GDF-15及可溶性生长刺激表达基因2蛋白（ST-2）浓度。所进行的分析包括相关性评估、受试者工作特征（ROC）曲线评估及多变量逻辑回归分析。结果：除吸烟状态外，两组基线特征具有可比性；MMD组吸烟频率显著更高（p=0.046）。确诊为MMD的患者WBC、NEU、HCY、GDF-15及可溶性ST-2水平均显著升高，而Glu水平无显著差异（p=0.468）。GDF-15与WBC（r=0.53，p<0.0001）、NEU（r=0.45，p=0.026）呈正相关，但与Glu或HCY无显著相关性（p>0.05）。ROC分析显示，GDF-15的曲线下面积（AUC）最高（0.779），其次为NEU（0.668）、Glu（0.590）和WBC（0.577）。多变量逻辑回归分析确定糖尿病、NEU及GDF-15为独立危险因素（均p<0.001）。GDF-15水平每增加100 pg./mL，与MMD发生几率估计升高49%相关。结论：确诊为MMD的患者表现出独特的炎症和心脏应激生物标志物谱。GDF-15和NEU与MMD独立相关。其中，GDF-15显示出最高的诊断效能，提示其可作为非侵入性辅助生物标志物的潜在用途。
烟雾病（Moyamoya disease, MMD）是一种罕见的进行性脑血管疾病，以颈内动脉末端特发性狭窄或闭塞为主要特征，并在脑底部形成脆弱的代偿性侧支血管网。该病显著增加复发性缺血性或出血性卒中的风险，导致严重神经功能缺损及生活质量下降。尽管外科血运重建技术已获进展，但MMD的早期诊断仍具挑战性，因其初始症状常常缺乏特异性。现有诊断手段包括有创的数字减影血管造影（DSA）、无创的MRI/MRA以及基于MRI的功能血流动力学评估，但神经影像学检查受限于成本、设备可及性和专业操作要求，难以用于大规模筛查、早期风险分层或连续病情监测。因此，开发非侵入性、易于检测的外周血生物标志物成为临床迫切需求。近年研究强调炎症在MMD发病机制中的关键作用，MMD患者中多种炎症细胞因子、趋化因子及内皮活化标志物水平升高。生长分化因子-15（GDF-15）是一种应激反应性细胞因子，在氧化应激、缺氧和炎症等刺激下表达上调，并在多种心血管疾病中被视为不良预后标志物。然而，GDF-15在MMD中的具体作用尚未完全阐明，且其与全身免疫炎症标志物的关系在MMD背景下仍不明确。基于此，研究人员开展了本研究，旨在比较MMD患者与对照者的常规实验室参数及GDF-15、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（ST-2）水平，探讨GDF-15与其他标志物的相关性，评估潜在生物标志物的诊断效能，并识别MMD的独立危险因素。
研究人员采用回顾性病例对照研究设计，纳入121例MMD患者和144名健康对照者，发现MMD患者白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、同型半胱氨酸（HCY）、GDF-15和ST-2水平显著升高；GDF-15与WBC、NEU呈正相关；GDF-15的诊断效能最高（AUC=0.779）；糖尿病、NEU和GDF-15是MMD的独立危险因素。这提示GDF-15可能作为MMD的非侵入性辅助生物标志物。
研究队列来源于河南省人民医院，包括2025年6月至12月期间确诊的121例MMD患者及同期144名健康对照者。MMD诊断依据DSA或高分辨磁共振血管成像（HR-MRI/MRA），并符合2024年版中国专家共识；同时严格排除继发性烟雾病综合征及其他影响代谢或炎症状态的疾病。血清样本为临床常规检测的残余标本，在诊断时采集于抗凝或抗血小板治疗开始前。实验室检测采用全自动生化分析仪测定ALT、AST、CREA、UA、UREA、Glu和HCY，全自动血液分析仪测定WBC和NEU，化学发光分析仪测定GDF-15和ST-2。统计学方法包括Pearson/Spearman相关性分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析及多变量逻辑回归分析。
入组受试者的基线临床和实验室参数：通过比较两组基线数据，除吸烟外，性别、年龄、高血压、糖尿病、饮酒及肝肾功能指标均无显著差异；MMD组吸烟比例显著高于对照组（50% vs. 37%，p=0.046）。
对照组和MMD患者的生物标志物水平：通过组间比较发现，MMD组WBC、NEU、HCY、GDF-15和ST-2均显著高于对照组（p均<0.05），而Glu水平无显著差异（p=0.468）。此外，MMD组内吸烟与非吸烟者GDF-15水平无显著差异（p=0.917）。
GDF-15与炎症/代谢参数的相关性：在MMD患者中进行相关性分析，GDF-15与WBC（r=0.53，p<0.0001）和NEU（r=0.45，p=0.026）呈正相关，与Glu（r=0.08，p=0.389）和HCY（r=0.04，p=0.578）无显著相关性。
ROC曲线分析GDF-15、WBC、NEU和Glu区分MMD与对照者：通过ROC分析，GDF-15的AUC最高，为0.779（95%CI 0.723-0.834；p<0.0001），最佳截断值405 pg./mL时灵敏度75.21%、特异性75.00%；NEU的AUC为0.668（95%CI 0.599-0.728；p<0.0001）；Glu的AUC为0.590（95%CI 0.5217-0.6601；p=0.0106）；WBC的AUC为0.577（95%CI 0.5096-0.6457；p=0.0287）。
MMD相关因素的多变量逻辑回归分析：多变量回归分析显示，糖尿病（OR=2.86，95%CI 1.55-5.42）、NEU（OR=1.85，95%CI 1.45-2.44）和GDF-15（OR=1.004，95%CI 1.003-1.006）是MMD的独立危险因素（p均<0.001）；性别、年龄、高血压和吸烟（p=0.166）无显著关联。
讨论部分指出，MMD患者WBC和NEU的显著升高支持慢性低度炎症与MMD相关的观点；中性粒细胞作为固有免疫的关键组分，可能参与内皮功能障碍和血管重塑，但本研究仅提示系统性炎症关联，未提供中性粒细胞直接参与MMD血管重塑的证据。GDF-15是本研究中最具潜力的辅助生物标志物，其组间变化幅度最大，AUC最高，且与WBC相关；每增加100 pg./mL的GDF-15，MMD发生几率升高约49%。GDF-15可能在反映全身炎症负担之外还存在独立贡献，但具体机制尚需研究。ST-2在MMD组显著升高，提示可能存在亚临床心脏或系统性血管应激，但未纳入ROC和多变量分析，需前瞻性研究验证。本研究的局限性包括样本量较小且来自单中心、横断面设计无法判断因果关系及疾病进展、未按临床亚型或Suzuki分期分层，且入组患者为新诊断无症状亚组，结果可能不适用于所有MMD患者。研究结论：确诊MMD的患者表现出独特的炎症和心脏应激生物标志物谱；GDF-15和NEU与MMD独立相关；其中GDF-15具有最高的诊断效能，提示其可作为非侵入性辅助生物标志物。
