血液神经丝轻链（NfL）对缺血性卒中患者功能预后的预测价值：一项系统评价与Meta分析

《Frontiers in Neurology》：Prognostic performance of blood neurofilament light chain for functional outcomes in patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis

　　

引言： 本Meta分析旨在评估血液神经丝轻链（NfL）与缺血性卒中患者功能预后之间的关联。 方法： 研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及中国知网（CNKI）数据库，检索时间自建库至2026年3月15日。研究人员采用合并比值比（OR）及其95%置信区间（CI）来量化血液NfL与缺血性卒中患者功能预后的关联；同时合并了曲线下面积（AUC）、敏感度及特异度，并进行了Meta回归分析、敏感性分析及发表偏倚评估。 结果： 本Meta分析共纳入18项研究，涉及3448例患者。合并结果显示，血液NfL与缺血性卒中后不良功能预后相关（OR = 1.78，95% CI: 1.41–2.24，p < 0.001，I2 = 87.5%，p < 0.01）。血液NfL预测缺血性卒中患者功能预后的合并AUC为0.79（95% CI: 0.75–0.82），合并敏感度为71%（95% CI: 62–79%），合并特异度为74%（95% CI: 67–80%）。亚组分析及Meta回归分析显示，患者年龄、样本量、研究设计、血液样本类型、检测方法、不良功能预后比例、采血时间、再灌注治疗率、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、不良功能预后定义及大动脉粥样硬化比例均未被确定为异质性的显著来源。敏感性分析表明合并估计值具有稳健性。Begg检验未提示发表偏倚（p = 0.753），而Egger检验则提示存在发表偏倚（p < 0.001）。剪补法显示本Meta分析的总体效应稳定。 结论： 本Meta分析表明，血液NfL水平升高可能对缺血性卒中患者的功能预后具有预测价值。然而，鉴于研究间存在显著异质性及发表偏倚，上述发现应谨慎解读。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261297284，注册号PROSPERO（CRD420261297284）。

论文主体内容总结

1 引言

卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因。尽管静脉溶栓和血管内取栓等急性期治疗不断进步，但不良功能预后的患者比例仍然较高。新兴生物标志物可能提高预后预测的准确性并促进早期靶向干预。神经丝轻链（NfL）主要存在于大直径有髓轴突中，是神经元细胞骨架的重要结构成分，对维持轴突完整性和功能至关重要。缺血性卒中诱发能量衰竭并激活蛋白酶，导致轴突神经丝降解，随后NfL释放至细胞外间隙。释放的NfL进入脑脊液并进一步到达外周血，因此循环中的浓度可反映轴突损伤程度。此外，缺血引起的血脑屏障通透性改变促进了NfL从中枢神经系统向外周循环的转移。既往多项研究探讨了缺血性卒中患者血液NfL水平与功能预后的关联，但结果并不一致：部分队列报道较高的血液NfL可独立预测3个月不良功能预后，而另一些研究在调整混杂因素后关联减弱或仅观察到适度的预测价值。这些差异可能源于样本量、血液标本类型（血清与血浆）、采血时机、检测方法及患者人群的不同。本研究旨在通过更新的Meta分析系统评估血液NfL水平与缺血性卒中患者功能预后之间的关联。

2 方法

2.1 研究设计

本系统评价与Meta分析依据PRISMA声明进行，并遵守《赫尔辛基宣言》。由于未使用个人数据，知情同意和伦理审批要求被豁免。研究方案已在国际前瞻性系统评价注册库注册（CRD420261297284）。

2.2 文献检索

研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及中国知网数据库，检索时间截至2026年3月15日，无语言限制。检索词为（“neurofilament light chain” OR “neurofilament-light chain” OR “NfL” OR “sNfL” OR “pNfL”）AND（“stroke” OR “ischemic stroke” OR “acute ischemic stroke” OR “cerebral stroke” OR “cerebrovascular accident” OR “brain vascular accident”）。此外，研究人员还对已识别文章及相关综述的参考文献列表进行了手工检索。

2.3 纳入与排除标准

纳入标准包括：（1）研究血液NfL与缺血性卒中患者功能预后的关联；（2）提供足够数据以计算比值比（OR）及相应的95%置信区间（CI）。排除标准包括：动物及体外实验、会议摘要、综述、信件、病例报告、系统评价及Meta分析；来自同一数据库的重复或重叠队列；数据不完整；结局指标不明确。

2.4 数据提取与质量评估

两名评审员独立筛选文献并提取数据。提取的研究特征包括作者、发表年份、患者年龄、研究地点、研究设计、样本量、血液样本类型、检测方法、采血时间及结局评估时间。分歧通过讨论或由第三名评审员裁决解决。两名评审员使用诊断准确性研究质量评估工具-2（QUADAS-2）独立评估偏倚风险和适用性 concerns。QUADAS-2评估四个领域的偏倚风险：患者选择、待评价试验、参考标准、流程与时间。判断分为“低”、“高”或“不清楚”风险。

2.5 统计分析

分析使用Stata（18.0版）软件进行。研究间异质性采用I2统计量和Cochran Q检验评估。当异质性检验p < 0.1或I2 ≥ 50%时采用随机效应模型；否则采用固定效应模型。进行亚组分析和Meta回归分析以探索异质性来源。进行敏感性分析以验证结果的稳健性。采用Begg检验和Egger检验评估发表偏倚，必要时采用剪补法。p ≤ 0.05被认为具有统计学显著性。

3 结果

3.1 文献检索与筛选

共识别出503篇引文。剔除228篇重复记录后，275篇记录经标题和摘要筛选，其中247篇因不符合纳入标准被排除。共28篇报告进入全文审查。随后排除10篇报告，原因包括：动物研究（n = 1）、主题不相关（n = 2）、数据不可用（n = 6）及数据重复（n = 1）。最终18项研究纳入系统评价和Meta分析。

3.2 纳入研究的特征

纳入研究发表于2015年至2025年间。11项研究在亚洲开展，6项在欧洲，1项在北美。9项为前瞻性研究，9项为回顾性研究。血液NfL检测方法：8项采用单分子阵列（Simoa），8项采用酶联免疫吸附测定（ELISA），其余2项采用电化学发光免疫分析（ECLIA）。血液样本多在卒中发作后48小时内采集，多数研究在3个月时采用改良Rankin量表（mRS）评估功能结局，不良预后通常定义为mRS 3–6。血清是最常用的血液标本（15项研究），其次为血浆（3项研究）。总体而言，40%的患者表现出不良神经功能结局。

3.3 质量评估

QUADAS-2评估结果显示，13项研究在患者选择领域存在不清楚的偏倚风险，主要因未说明患者是否连续入组。待评价试验领域，3项研究存在高偏倚风险，15项为不清楚，因未报告盲法和预设阈值。参考标准领域，15项研究为不清楚，因未报告盲法。流程与时间领域，5项研究存在高偏倚风险，因未将所有患者纳入分析。所有研究的适用性 concerns 均较低。

3.4 主要结果

16项研究提供了OR及95% CI并纳入森林图。Meta分析显示显著异质性（I2 = 87.5%，p < 0.01），故采用随机效应模型。合并估计值表明血液NfL与缺血性卒中后不良功能预后相关（OR = 1.78，95% CI: 1.41–2.24，p < 0.001）。9项研究的敏感度和特异度数据纳入汇总受试者工作特征分析。血液NfL预测缺血性卒中患者功能预后的合并AUC为0.79（95% CI: 0.75–0.82），合并敏感度为71%（95% CI: 62–79%），合并特异度为74%（95% CI: 67–80%）。

3.5 亚组分析与Meta回归分析

根据平均年龄（≥66岁 vs. <66岁）、样本量（≥200 vs. <200）、研究设计（前瞻性 vs. 回顾性）、血液标本类型（血清 vs. 血浆）、检测方法（ELISA vs. Simoa vs. ECLIA）、不良功能预后比例（≥40% vs. <40% vs. 不可用）、采血时间（≥2天 vs. <2天）、再灌注治疗率（100% vs. <100% vs. 不可用）、NIHSS评分（≥6 vs. <6 vs. 不可用）、不良功能预后定义（mRS 3–6及其他）及大动脉粥样硬化比例（≥20% vs. <20% vs. 不可用）进行亚组分析。亚组分析和Meta回归分析均未识别出异质性的显著来源。

3.6 敏感性分析与发表偏倚

敏感性分析表明合并估计值具有稳健性。Begg检验未提示发表偏倚（p = 0.753），而Egger检验提示可能存在发表偏倚（p < 0.001）。剪补法在填补4项研究后未实质性改变合并估计值（校正后OR = 1.61，95% CI: 1.36–1.90）。

4 讨论

卒中导致长期残疾的比例约为三分之一至二分之一，与本研究纳入研究中观察到的40%一致。本Meta分析确定了血液NfL升高与不良功能预后风险增加之间的关联（合并OR = 1.78）。这是首个报告血液NfL区分良好与不良功能预后时合并敏感度为71%、特异度为74%的Meta分析。临床转化的关键问题是血液NfL是否能提供超越既定预测因子（即NIHSS评分、年龄和梗死体积）的预后信息。Vollmuth等人的前瞻性队列研究直接探讨了这一问题：在213例重症急性缺血性卒中患者中，包含年龄和入院NIHSS评分的基线模型预测3个月不良功能预后的AUC为0.68；加入血清NfL后AUC显著提高至0.84。当纳入入院Alberta卒中项目早期CT评分和机械再通后，模型AUC为0.79，加入血清NfL后AUC提高至0.86，表明血清NfL可能提供超越综合临床和影像变量的增量预后价值。血液NfL的效用部分取决于其时间特征。血液NfL水平在早期亚急性期（第3–7天）逐渐升高并可能随后达峰，提示发作后48小时以上的测量可能更好地反映继发性轴突变性的程度。亚组分析显示，血液NfL在早期（<2天）和晚期（≥2天）采血亚组中均与不良功能预后显著相关，后者效应估计值更大（OR 1.65 vs. 1.94）。血液NfL检测主要依赖三种平台：ELISA、ECLIA和Simoa。ELISA成本效益高且操作简便，但灵敏度相对较低；Simoa具有极高的分析灵敏度，可达飞摩尔级；ECLIA通常比传统ELISA提供更高的分析灵敏度且周转时间快。值得注意的是，ELISA和Simoa亚组与功能预后显著相关，而ECLIA亚组未显示统计学显著关联，可能归因于使用ECLIA检测血液NfL的研究数量有限（仅2项）。尽管部分队列的个体层面结果令人鼓舞，但合并估计值的解读因研究间显著异质性而复杂化。虽然Meta回归未识别出任何统计学显著的调节因素，但若干分层分析显示组内异质性显著降低：Simoa平台（I2 = 38.2%）、小样本量（<200，I2 = 23.5%）、回顾性设计（I2 = 12.6%）、早期采血（<2天，I2 = 46.7%）及较高卒中严重程度（NIHSS ≥6，I2 = 0.0%）。然而，其他未测量的混杂因素可能有所贡献。总体异质性限制了合并OR的临床解读，当前证据支持定性关联而非精确的定量阈值。本Meta分析存在若干局限性：9项研究采用回顾性设计；血液NfL缺乏病理特异性，无法区分急性卒中引起的神经元损伤与既往神经合并症或其他神经退行性过程所致损伤；部分研究未提供再灌注治疗比例或不良功能预后比例数据；QUADAS-2工具不产生定量汇总评分。本Meta分析发现血液NfL水平升高与缺血性卒中患者不良功能预后相关，但鉴于显著异质性（I2 = 87.5%）和发表偏倚证据（Egger检验，p < 0.001），这些发现应谨慎解读。