阿尔茨海默病风险老年人睡眠-记忆关系的性别差异：APOE ?4的修饰效应

《Frontiers in Endocrinology》：Sex differences in sleep and memory relationships in older adults at risk for Alzheimer’s disease

　　

**摘要**

**引言：** 生物学性别是衰老和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）风险的重要修饰因素，但性别与遗传风险相互作用影响记忆的睡眠相关机制仍知之甚少。研究人员在富含阿尔茨海默病风险的认知未受损老年人中，检验了非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠生理学、过夜记忆保持与载脂蛋白E ?4（APOE ?₄）状态（阿尔茨海默病的一个遗传风险因素）之间的关联是否因性别而异。

**方法：** 八十名参与者完成了整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG）并结合高密度脑电图（high-density electroencephalography, hdEEG），其中65名还完成了晚间编码/即时回忆和晨间延迟回忆的词对记忆任务。

**结果：** 过夜记忆保持未见性别差异。然而，对比例过夜保持测度的探索性分析提示存在性别×APOE ?₄交互作用，表现为女性APOE ?₄携带者相对于女性非携带者和男性携带者可能表现出更少的过夜遗忘。尽管这与直觉相悖，但该模式可能反映了认知未受损且具有阿尔茨海默病遗传风险的女性中存在补偿或韧性相关的睡眠-记忆机制，而非APOE ?₄本身的保护效应。女性在N3睡眠中花费的时间更多，且NREM δ波和慢σ波功率高于男性。睡眠-记忆关联也因性别而异：较长的N2持续时间与男性更好的过夜保持相关性更强，而较高的额叶慢σ功率和额中央快σ功率与女性的保持呈正相关。探索性APOE分层分析提示睡眠阶段-记忆关系存在性别特异性差异：男性APOE ?₄携带者中N2-记忆关联比女性携带者更正，而女性携带者中N3-记忆关联比男性携带者更正；这两个差异在错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后仍显著。经阈值自由簇增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）校正的分析进一步在女性APOE ?₄携带者中识别出NREM δ和σ活动与过夜记忆保持之间的正相关。

**讨论：** 这些发现强调了在阿尔茨海默病风险认知未受损老年人中，NREM睡眠生理学和睡眠-记忆关系的性别特异性模式。更广泛地，结果提示性别和APOE ?₄状态可能共同塑造连接睡眠与记忆的神经生理学通路，强调了在研究睡眠、认知衰老和阿尔茨海默病易感性时，将性别作为生物学变量加以考虑的重要性。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆病因，随着全球人口老龄化，其患病率不断上升。生物学性别是影响认知衰老和AD风险的重要因素，然而既往研究常将性别作为协变量处理，忽视了其可能的修饰作用。载脂蛋白E ?4（apolipoprotein E ?4, APOE ?₄）等位基因是晚发型散发性AD最强的遗传风险因素，已有证据提示女性APOE ?₄携带者表现出更快的认知衰退和更严重的病理改变。睡眠，特别是非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠，在记忆巩固中发挥关键作用，慢波和睡眠纺锤波等NREM振荡被认为通过海马-皮层通讯支持记忆巩固。但性别与APOE ?₄如何交互影响NREM睡眠生理及睡眠依赖性记忆巩固，在认知未受损的AD风险老年人中尚不清楚。为此，研究人员开展横断面研究，检验NREM睡眠生理、过夜记忆保持与APOE ?₄状态的关联是否因性别而异。

研究人员共纳入80名认知未受损的老年人（49名女性；25名APOE ?₄携带者，其中14名女性），均来自威斯康星阿尔茨海默病研究中心临床核心，该队列因父母病史和APOE ?₄携带状态而富集AD风险。其中65名参与者完成了词对记忆任务。参与者接受整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG）同步高密度脑电图（high-density electroencephalography, hdEEG），并在晚间学习无语义关联词对，晨间测试延迟回忆。研究分析NREM睡眠分期、频谱功率（δ、σ等）与过夜记忆保持的关系，并探索性别×APOE ?₄交互作用。结果发现女性在N3睡眠时长和NREM δ、慢σ功率上高于男性，且睡眠-记忆关联存在性别特异性，尤其在女性APOE ?₄携带者中，δ和σ活动与更好的记忆保持相关。男性APOE ?₄携带者中，N2时长与记忆保持正相关，而REM时长与较差保持相关。这些发现提示性别和APOE ?₄状态共同塑造睡眠-记忆通路，对理解AD易感性和精准预防有重要意义。

研究方法上，研究人员采用标准临床PSG（Alice 5系统）同步256通道hdEEG（EGI NetAmps 300），按美国睡眠医学会标准进行睡眠分期。EEG数据经0.3-55 Hz带通滤波、伪迹剔除和球面样条插值后，使用多锥形快速傅里叶变换计算0.5-40 Hz的绝对和相对功率，并提取δ（1-4.5 Hz）、慢σ（11-13 Hz）、快σ（13-16 Hz）等频带。记忆任务采用88个词对，即时回忆达到60%以上后晨间测试，过夜保留率计算为（延迟回忆-即时回忆）/即时回忆，经立方根转换。统计方法包括多变量/单变量ANCOVA、Pearson相关、Fisher r-to-z检验、Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正及阈值自由簇增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）置换检验（5000次）。样本来自威斯康星ADRC临床核心，排除影响认知或睡眠的疾病及相关药物使用者。

研究结果如下。

3.1 样本特征、数据完整性与潜在选择偏倚。纳入记忆分析的65人与排除者比较，年龄、性别、APOE ?₄状态均无显著差异（p > .21），提示无系统性选择偏倚。

3.2 性别、APOE ?₄状态与过夜记忆保持。单变量ANCOVA显示性别主效应不显著（p=.72）。加入APOE ?₄后，性别×APOE ?₄交互作用显著（F(1,58)=7.36, p=.009, partial η²=.116），女性携带者较女性非携带者遗忘更少（p=.04），男性携带者较女性携带者保持更差（p=.05）。排除纯合子后交互仍显著（p=.036）。敏感性分析显示即时回忆不能解释该交互。

3.3 性别、APOE ?₄状态与睡眠结构。多变量ANCOVA显示女性N3比例更高（p=.007），男性N2比例更高（p=.03）。未发现APOE ?₄主效应，性别×APOE交互未达显著（p=.053）。睡眠连续性（WASO、SE）无性别差异，仅年龄显著相关。

3.4 睡眠结构与过夜记忆保持。在总体中，N2比例与男性记忆保持正相关（r=.40, p=.048），与女性不显著（r=-.26, p=.11），相关差异经FDR显著（z=2.55, p=.005, q=.02）。N3-记忆相关差异也显著（z=2.17, p=.010, q=.020），女性更正向。按APOE分层后，男性携带者中N2-记忆正相关（r=.68, p=.03），女性携带者中N3-记忆正相关（r=.71, p=.02），二者相关差异均显著（q=.02和q=.01）。男性携带者中REM时长与记忆保持负相关（r=-.78, p=.007, q=.03）。

3.5 性别、APOE ?₄状态与NREM睡眠神经生理学。电极水平分析显示女性全局δ功率（1-4.5 Hz，p=.01）和中央慢σ功率（11-13 Hz，p=.02）显著高于男性，经TFCE校正。按APOE分层后未发现显著差异。

3.6 性别、APOE、NREM睡眠神经生理学与过夜记忆关联。女性中，额叶慢σ和额中央快σ功率与记忆保持正相关，经TFCE校正及协变量调整后仍显著（partial r=.50和.47）。女性APOE ?₄携带者中，δ、慢σ、快σ均与记忆保持显著正相关（partial r=.85-.94）。男性及非携带者无显著关联。

讨论部分指出，女性N3和慢波/σ活动更高，但N3时长与记忆保持并无普遍正相关，提示年龄相关的慢波-记忆解耦。探索性发现APOE ?₄携带者中男性N2-记忆关联更强、女性N3-记忆关联更强，可能反映补偿或韧性机制，尤其是在女性携带者中σ活动与记忆的正相关。研究局限性包括样本量小、横断面设计、未评估绝经状态和激素使用、缺乏清醒对照以及未进行淀粉样/tau生物标志物分期，因此上述发现应视为初步，需大样本纵向研究验证。结论翻译：“总之，本样本中睡眠生理学的性别差异明显，并与睡眠-记忆关系的不同模式相关。探索性分析进一步提示APOE ?₄状态可能修饰这些关系。这些发现强调了在睡眠、衰老和阿尔茨海默病风险模型中纳入性别作为主要生物学变量的重要性。鉴于样本量有限，结果应谨慎解读。总体而言，本研究结果与性别和遗传风险塑造痴呆风险老年人NREM睡眠生理学与记忆功能之间关系的可能性一致。”