《Frontiers in Oncology》：A real-world nomogram integrating predictive markers for disease-free survival in postmenopausal triple-negative breast cancer receiving anthracycline/taxane-based chemotherapy
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背景：三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种侵袭性亚型，预后不良，尤其是在常规接受蒽环/紫杉类化疗的绝经后女性中。然而，无病生存期（disease-free survival，DFS）存在广泛的个体间差异，凸
背景：三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种侵袭性亚型，预后不良，尤其是在常规接受蒽环/紫杉类化疗的绝经后女性中。然而，无病生存期（disease-free survival，DFS）存在广泛的个体间差异，凸显了对可靠预测标志物和实用预后工具的迫切需求。研究人员旨在开发并验证一种真实世界列线图，整合临床可获取的预测标志物，用于这一特定人群的个体化DFS预测。
方法：在这项双中心真实世界研究中，研究人员招募了479例接受初始辅助蒽环/紫杉类化疗（序贯或同步）的绝经后TNBC患者。患者按7:3随机分配至训练队列（n=335）和验证队列（n=144）。研究人员采用单因素和多因素Cox回归，结合逐步双向选择法确定独立预测因子，并将其纳入列线图。模型性能通过Harrell一致性指数（Harrell’s C-index）、时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和校准图进行评估。
结果：两个队列的基线特征无显著差异（均P>0.05）。多因素Cox分析确定了四个独立预测因子：术后病理T分期（T2+T3对比T1：风险比[hazard ratio，HR]=2.607，95%置信区间[confidence interval，CI] 1.347-5.047，P=0.004）；N分期（N2对比N0：HR=4.077，2.049-8.112，P<0.001；N3对比N0：HR=4.479，2.561-7.835，P<0.001）；高基质肿瘤浸润淋巴细胞（stromal tumour-infiltrating lymphocyte，sTIL）表达（对比低表达：HR=0.025，0.008-0.081，P<0.001）；以及Ki67 >20%（对比≤20%：HR=2.060，1.082-3.919，P=0.028）。列线图表现出优异的区分度：训练队列C-index=0.899；验证队列C-index=0.861。1年、3年和5年DFS的时间依赖性AUC在训练队列中分别为0.915、0.945和0.959，在验证队列中分别为0.895、0.943和0.900。校准曲线显示预测结果与观察结果之间具有良好的一致性。
结论：研究人员开发并验证了一种真实世界列线图，整合了四个易于获取的预测标志物——T分期、N分期、sTIL和Ki67——可准确预测接受标准蒽环/紫杉类化疗的绝经后TNBC患者的1年、3年和5年DFS。这一实用工具支持个体化风险分层和临床决策，直接满足了乳腺癌化疗中推进预测标志物需求。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤和癌症相关死亡的主要原因。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达，占乳腺癌的15%–20%，但因其侵袭性强、靶向治疗选择有限，导致不成比例的复发和疾病特异性死亡。大多数TNBC患者在绝经后确诊，该亚群具有独特的代谢和免疫特征，可能影响治疗反应和预后。对于早期TNBC，蒽环/紫杉类化疗是标准治疗方案，但即使接受最佳化疗，仍有许多患者在2–3年内复发，而另一些患者可长期无病生存。传统T分期、N分期和组织学分级单独使用预后精度有限。因此，迫切需要可靠的预测标志物和实用预后工具来指导个体化术后监测和治疗决策。
针对这一需求，研究人员开展了一项双中心真实世界研究，纳入479例绝经后TNBC患者，开发并验证了一种整合术后病理T分期、N分期、基质肿瘤浸润淋巴细胞（stromal tumour-infiltrating lymphocyte，sTIL）和Ki67的列线图，用于预测这些患者接受初始蒽环/紫杉类化疗后的1、3、5年无病生存期（disease-free survival，DFS）。研究结果表明，该列线图在训练队列和验证队列中均具有优异的区分度和良好的校准度，为临床提供了实用的个体化风险分层工具。
关键技术方法方面，研究人员采用回顾性双中心队列设计，病例来自福州大学附属省立医院（中国福建）和北京协和医学院北京协和医院（中国北京），纳入2016年1月1日至2021年12月31日期间接受初始辅助蒽环/紫杉类化疗（序贯或同步）的绝经后TNBC患者。按7:3随机分为训练队列（335例）和验证队列（144例）。研究人员使用单因素和多因素Cox比例风险回归，结合基于赤池信息准则的逐步双向选择法确定独立预测因子，并构建列线图。模型性能通过Harrell一致性指数（Harrell’s C-index）、时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）以及校准图（采用1000次自助重采样）评估。生存差异通过Kaplan-Meier曲线及log-rank检验进行展示。
研究结果如下：
3.1 基线特征与队列可比性：共入组479例患者，随机分为训练队列（335例）和验证队列（144例）。所有基线变量（包括年龄、家族史、手术方式、T分期、N分期、肿瘤分级、淋巴血管侵犯、sTIL水平、HER2表达、Ki67、CK5/6、EGFR和放疗状态）在两队列间均无显著差异（P>0.05），证明队列均衡性良好。全队列中位随访82.0个月。
3.2 单因素Cox回归分析：在训练队列中，单因素分析显示家族史、术后病理T2+T3期、N2/N3期、淋巴血管侵犯、中/高sTIL表达、Ki67>20%以及放疗状态与DFS显著相关（P<0.05）。
3.3 多因素Cox回归与独立预测因子：经逐步双向选择后，最终模型保留四个独立预测因子：术后病理T2+T3期（风险比[hazard ratio，HR]=2.607，95%置信区间[confidence interval，CI] 1.347–5.047，P=0.004）；N2期（HR=4.077，95%CI 2.049–8.112，P<0.001）和N3期（HR=4.479，95%CI 2.561–7.835，P<0.001），均以N0为参照；高sTIL表达（对比低表达：HR=0.025，95%CI 0.008–0.081，P<0.001）；Ki67>20%（对比≤20%：HR=2.060，95%CI 1.082–3.919，P=0.028）。
3.4 Kaplan-Meier生存分析：在全部479例患者中，Kaplan-Meier曲线显示，T2+T3期、较高N分期、低sTIL表达以及Ki67>20%的患者DFS显著较差（log-rank P<0.001）。
3.5 列线图构建：研究人员基于上述四个独立预测因子构建了列线图，依据各因子的回归系数分配分值，总分对应用于预测个体患者的1、3、5年DFS概率。
3.6 模型性能与验证：列线图在训练队列中的C-index为0.899，在验证队列中为0.861。时间依赖性AUC在训练队列中1、3、5年分别为0.915、0.945、0.959，验证队列中分别为0.895、0.943、0.900。校准曲线显示预测DFS与观察DFS在1、3、5年均有良好一致性。
讨论部分总结：本模型与已有TNBC预后列线图相比，具有均一标准化化疗背景、纳入sTIL免疫标志物以及基于中国真实世界双中心队列验证的优势。高sTIL表达的强保护效应与既往文献一致，且仅高sTIL而非中等sTIL保留独立显著性，提示可能存在阈值效应。Ki67>20%独立预测两倍复发风险，与高增殖活性预示肿瘤侵袭行为的研究结论相符。N分期仍是最有力的解剖学预后因素之一。淋巴血管侵犯和放疗状态在多因素分析中失去独立预测意义，前者可能与N分期共线性有关，后者可能由适应症混杂导致（接受放疗者往往具有更晚期疾病特征）。研究局限性包括回顾性设计、sTIL评估未进行中心化审查、仅纳入中国绝经后女性、验证为内部验证而非真正外部验证，且未整合分子分型信息。
研究结论翻译如下：研究人员开发并验证了一种真实世界列线图，整合四个易于获取的预测标志物——术后病理T分期、N分期、sTIL表达水平和Ki67指数，可准确预测接受初始蒽环/紫杉类化疗的绝经后TNBC患者的1、3和5年无病生存期。该列线图在训练队列和验证队列中均表现出优异的区分度和良好的校准度。这一实用工具为临床医生提供了个体化复发风险评估的便捷方法，可为化疗后监测强度和治疗决策提供参考。未来仍需进一步前瞻性验证并纳入新兴分子标志物。
