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SIRT2是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，日益被认为是细胞代谢与衰老的重要调节因子。通过对多种底物的去乙酰化作用，SIRT2影响葡萄糖代谢、脂质代谢、线粒体功能、细胞骨架动力学、氧化应激和炎症反应，从而促进细胞代谢稳态与衰老进程。新兴证据表明，与年龄相关的NA
SIRT2是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，日益被认为是细胞代谢与衰老的重要调节因子。通过对多种底物的去乙酰化作用，SIRT2影响葡萄糖代谢、脂质代谢、线粒体功能、细胞骨架动力学、氧化应激和炎症反应，从而促进细胞代谢稳态与衰老进程。新兴证据表明，与年龄相关的NAD+代谢改变可能影响SIRT2活性并扰乱这些过程，潜在地促进代谢功能障碍、线粒体损伤、细胞衰老和慢性炎症。此外，SIRT2对衰老的作用表现出高度情境依赖性和组织依赖性，其对机体寿命的确切贡献尚不完全清楚。在本综述中，研究人员主要聚焦于SIRT2通过能量代谢调控在衰老与寿命中的作用，特别强调其潜在的分子机制以及与代谢和应激响应通路的相互作用。理解这些机制和调控方式可为SIRT2生物学提供新见解，并为维持代谢稳态和促进健康衰老乃至临床应用提供潜在策略。
1 引言
人口老龄化正迅速成为全球公共卫生面临的最大挑战之一。衰老是一个复杂的生物学过程，涉及能量代谢失衡、氧化应激积累、慢性炎症和基因组稳定性降低等多种机制。近年研究表明，能量代谢状态不仅决定细胞功能，也被认为是调控生物体衰老过程和寿命的基本决定因素。去乙酰化酶家族是一组NAD+依赖的去乙酰化酶和ADP-核糖基转移酶，作为能量代谢、细胞应激反应和衰老的核心调节因子发挥作用。哺乳动物中去乙酰化酶家族包含七种蛋白质酶（SIRT1–SIRT7）。其中，SIRT2主要定位于细胞质并可穿梭至细胞核，在糖酵解、脂肪酸代谢和线粒体功能的调控中发挥关键作用。作为一种NAD+响应的代谢传感器，SIRT2响应细胞内NAD+水平变化，参与调控氧化应激、炎症反应和细胞命运决定。然而，SIRT2通过控制能量代谢调控机体寿命的具体机制仍不完全清楚。
2 SIRT2作为代谢传感器
2.1 NAD+依赖的去乙酰化酶及其与长寿相关去乙酰化酶的关系
去乙酰化酶家族最初通过酵母沉默信息调节因子2的研究被鉴定，这是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，将细胞代谢与染色质沉默和寿命调控联系起来。SIRT2属于III类组蛋白去乙酰化酶家族，其保守催化核心结构域包含约275个氨基酸，含有负责结合NAD+的Rossmann折叠结构域和维持蛋白质结构稳定性的Zn2+结合结构域。尽管SIRT2主要定位于细胞质，但在细胞周期G2/M期会积累于细胞核。
2.2 SIRT2维持细胞能量稳态
能量代谢为各种细胞活动提供必需能量并维持细胞稳态。能量稳态指细胞在营养供应和代谢需求不断变化的条件下，维持能量供给、能量生产和能量消耗之间动态平衡的能力。去乙酰化酶家族被认为是重要的代谢传感器，能够连接细胞内代谢状态的变化与适应性代谢调控。SIRT2因其NAD+依赖性而具备感知代谢变化的能力。通过调节靶蛋白的乙酰化状态，SIRT2影响其功能、稳定性和细胞内定位，使细胞能够动态调整代谢活性并维持能量稳态。
3 SIRT2调控的代谢通路
3.1 葡萄糖代谢调控
葡萄糖代谢为大多数哺乳动物细胞提供主要的ATP来源。SIRT2通过位点特异性去乙酰化精细调控糖酵解通量。SIRT2通过去乙酰化葡萄糖激酶调节蛋白促进肝脏葡萄糖摄取。在糖酵解酶中，丙酮酸激酶M2（PKM2）是被研究最深入的底物。SIRT2通过去乙酰化PKM2的赖氨酸305位点增强其酶活性并促进活性四聚体的形成。相反，SIRT2介导的PKM2 K207位点去乙酰化可降低PKM2稳定性。SIRT2还通过去乙酰化磷酸甘油酸变位酶2（PGAM2）的K100残基调控其稳定性。此外，SIRT2去乙酰化并稳定糖异生酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PEPCK1）。
3.2 脂质代谢调控
SIRT2通过位点特异性去乙酰化关键代谢酶和转录因子，在多个代谢组织中发挥脂质代谢调控功能。SIRT2去乙酰化ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY），降低其稳定性并促进泛素化降解，限制从头脂质合成。SIRT2结合并去乙酰化肝细胞核因子4α（HNF4α）以增强其蛋白稳定性，改善胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和炎症反应。在心脏中，SIRT2去乙酰化肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2）抑制脂肪酸氧化和活性氧产生。在脂肪组织中，SIRT2去乙酰化FOXO1促进脂肪分解并抑制脂肪细胞分化。
3.3 线粒体代谢调控
SIRT2通过调控线粒体生物能量学、氧化还原稳态、线粒体动力学和质量控制来维持线粒体代谢功能。少突胶质细胞通过外泌体将SIRT2递送至神经元轴突，促进线粒体ANT1/2去乙酰化以增强ATP产生。SIRT2缺失导致血管内皮细胞线粒体膜电位和ATP水平下降。SIRT2去乙酰化年龄相关蛋白p66Shc，抑制其激活并维持血管氧化还原稳态。在体细胞重编程过程中，SIRT2下调诱导非经典乙酰化修饰，激活DRP1调控线粒体动力学和代谢重塑。衰老过程中SIRT2活性降低损害微管依赖性线粒体修复和线粒体自噬。
3.4 营养感应信号通路
SIRT2通过多种营养感应信号通路调控代谢适应。色氨酸衍生的微生物代谢物吲哚-3-乙酸通过AhR–SIRT2–TOR信号轴影响脂质和氨基酸代谢并延长果蝇寿命。SIRT2通过去乙酰化激酶LKB1促进AMPK激活，SIRT2缺失降低AMPK活性加剧年龄相关心肌肥厚。在氨基酸剥夺条件下，SIRT2通过上游开放阅读框在翻译水平上调，随后去乙酰化并稳定4E-BP1抑制全局蛋白质翻译。
4 SIRT2介导的代谢调控与寿命关联的机制
4.1 氧化应激与氧化还原稳态
热量限制和氧化应激诱导SIRT2表达，SIRT2促进FOXO3a去乙酰化增强FOXO靶基因表达，降低细胞ROS水平。氧化应激促进SIRT2与PGAM2相互作用，激活PGAM2以维持NADPH稳态。在发育停滞过程中，SIRT2表达降低抑制G6PD去乙酰化，降低其活性，维持高ROS水平诱导发育停滞并延长寿命。SIRT2还通过去琥珀酰化谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基增强其酶活性和谷胱甘肽合成。
4.2 炎症与免疫衰老
SIRT2通过去乙酰化NF-κB亚基p65的Lys310位点负向调控免疫和炎症反应。SIRT2通过去乙酰化抑制NLRP3炎症小体的异常激活，缓解年龄相关慢性炎症和胰岛素抵抗。SIRT2通过去乙酰化G3BP1抑制cGAS–STING信号通路。SIRT2作为肿瘤反应性T细胞的代谢调节因子，靶向糖酵解、三羧酸循环、脂肪酸氧化和谷氨酰胺分解的关键酶，抑制T细胞代谢和效应功能。
4.3 基因组稳定性与细胞完整性
SIRT2通过调控染色质结构、染色体稳定性和DNA修复维持基因组稳定性。Sirt2?/?小鼠表现出基因组不稳定性、染色体异常和肿瘤易感性增加。SIRT2通过调控BubR1维持染色体稳定性。在氧化应激条件下，SIRT2可能通过参与碱基切除修复维持基因组稳定性。SIRT2缺失导致STAT3过度乙酰化，激活CDKN2B转录，诱导心肌细胞年龄样特征。
4.4 干细胞功能与组织稳态
Sirt2表达在老年雄性小鼠骨骼肌中显著降低，Sirt2敲除小鼠肌内脂肪浸润增加，成肌调节因子表达降低。SIRT2通过调控相关信号通路参与肝脏、肾脏和心脏纤维化进展。
